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异体血输注所致移植物抗宿主疾病的预防

http://www.100md.com 2006年1月1日赵凤绵常缨彭慧花张爱红

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     输血相关的移植物抗宿主疾病(TAGVHD)是一种发病率低但致命的输血并发症，以血液成分中有免疫能力的异体淋巴细胞所介导，在受血者体内植活、增殖进而引发严重攻击和破坏宿主体内细胞和组织的免疫反应。该病发病率为0.01%～0.1%[1-3];病死率大于90%，死亡的主要原因是严重感染。辐照血是预防该并发症的主要手段，有的国家应用率已高达95%，而我国还在推广阶段，大多数医疗单位尚未开展。笔者对TAGVHD的发病机制、临床症状、诊断及预防综述如下。

     1 发病机制发展成TAGVHD与输用的血液成分中的淋巴细胞的数量和活性、受血者免疫抑制程度和(或)供血者与受血者之间HLA抗原相容程度有关。三种可变因素是如何相互作用诱发TAGVHD，目前尚不清楚，报道最多的TAGVHD病例为免疫系统存在严重缺陷或免疫抑制的受血者。这些受血者体内缺乏识别和清除异体淋巴细胞的能力，致使供血者的T淋巴细胞在受血者体内植活、分裂、增殖，进而视受血者的组织、器官为“异己”进行攻击、破坏，从而引发一系列免疫病理改变及临床表现。报道最多的易感人群是先天性免疫缺陷的婴儿、接受大剂量攻击性化疗的急、慢性白血病、淋巴瘤、实体瘤的患者和换血治疗的新生儿、人类白细胞抗原(HLA)相合的血小板输注以及霍奇金患者。获得性免疫缺陷综合症(AIDS)是一种严重的细胞免疫缺陷性疾病，目前仅见1例致TAGVHD的报道[4]：1例无先天性免疫缺陷、继发于HIV感染并患肺炎的儿童病例，输用了未辐照的血液成分后，导致TAGVHD而死亡。具有TAGVHD风险的患者范围在扩大，Leitman报道[5]，1例42岁女性系统性红斑狼疮患者，使用氟达拉滨(合成的嘌呤类抗代谢药物)和低剂量环磷酰胺治疗后，引发TAGVHD而死亡；Moroff[6]报道了1例非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，使用氟达拉滨后发生TAGVHD。Munro[7]报道了1例Waldenstrom's巨球蛋白性贫血的NHL患者，在输注非照射的血液成分后发生TAGVHD，所有供血者HLA没有与患者相合的单倍型纯合子。事实证明具有TAGVHD风险的患者范围已经扩大到所有接受核苷类化合物治疗的患者，NHL也是发生TAGVHD的一个危险因素。有些免疫功能“相对”正常的患者，如正常的新生儿、心外手术、动脉瘤修补术或胆囊摘除术的患者也能发生TAGVHD，日本报道[8]，1例高龄男性外伤患者，在进行结肠手术中输入MAP添加液的红细胞10 U，术后27 d引发TAGVHD而死亡。不同人群TAGVHD的发生率也不相同。HLA纯合子的供血者与HLA杂合子的受血者之间呈半相合状态，供血者具有活性的淋巴细胞逃脱了受血者的免疫监督，使供血者淋巴细胞不受任何阻挡地迁移、扩增、攻击受血者组织。目前，虽然对HLA抗原匹配程度与发生GVHD之间的必要联系知之甚少，但发生TAGVHD与输注的淋巴细胞的含量和活性、受血者免疫抑制程度相关。直系亲属间输血TAGVHD发生率高于无关供、受血者间的输血。受血者输入HLAI类抗原相匹配的单采血小板后，TAGVHD危险性显著提高。日本人口中发生TAGVHD的风险最大，主要是日本人群中具有较高的同源性。HLA纯合子供血者与无关杂合子的受血者之间输血发生TAGVHD的风险率：日本为1/719～7 981，父母与子女间的输血为1/93～623；法国为1/6 365～68 724，父母与子女间的输血为1/372～2 604[9]。输入供血者淋巴细胞的数量越多，病情越严重，病死率越高。尽管现在白细胞去除能够使残余的淋巴细胞污染减少到106以下，但仍可以介导TAGVHD[10]。有研究表明受血者输入的淋巴细胞数量>107/kg时可引发TAGVHD，但也有报道对免疫缺陷的儿童仅104/kg的淋巴细胞就会引发TAGVHD。引发TAGVHD最常见的是新鲜全血、白细胞、红细胞、血小板和新鲜液体血浆，但新鲜冰冻血浆、冷沉淀或冷上清及冻融的红细胞还未见导致TAGVHD的报道。

     2 TAGVHD临床症状、诊断及治疗

    TAGVHD一般在输血后10～14 d发病。最短于输血后第2天，最长于输血后30 d起发病。主要表现为高热、皮疹、血清肝酶活性增加、胆红素增高，转氨酶增高、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，全血细胞减少、骨髓造血细胞减少。发热和皮疹最常见，病初皮疹为红色斑丘疹，分布于四肢或躯干。严重病例或疾病进展时，皮疹融合成片，呈红皮病样、伴大泡形成。皮肤活检可见血管周围淋巴细胞浸润、上皮细胞退变、坏死、角化不全或过度、基底细胞空泡变性。不典型病例可能只表现发热和/或皮疹，无明显肝功能及消化道损害，可能被误诊为感染或药物反应，从而使TAGVHD的发生率被低估，多数TAGVHD病例在症状出现后1～3周内因感染而死亡[11]。因TAGVHD缺乏特异性症状和体征，很容易被误诊为其它疾病，而且往往患者死亡迅速，临床医生很难判断患者出现的一系列症状与输血相关。诊断根据一般为[3]：(1)输血后1～2周出现皮疹、发热、全血细胞减少，肝功能异常和出现消化道症状；(2)皮肤活检表皮细胞核异常，皮肤基底层变性、液化，嗜酸性细胞成卫星状坏死，真皮与表皮交界部位单核、淋巴细胞浸润；(3)供、受血者细胞基因或DNA多态等位基因分析，检出患者外周血及组织浸润淋巴细胞中存在嵌合体细胞及HLA抗原特异性血清学分析是确诊TAGVHD的依据。如果临床医生对该并发症具有高度警惕性，通过临床症状应考虑该并发症的可能性，而不一定是特征性的组织病理学上的皮肤变化和骨髓再生障碍，在性别、ABO血型、细胞遗传学和(或)DNA多态性研究的基础上，在受血者体内检测出供血者植活的淋巴细胞，可以确诊TAGVHD[12，13]。TAGVHD发生后，多数病例预后不良，可以采用高剂量免疫抑制剂、抗胸腺细胞球蛋白、环磷酰胺等免疫抑制剂治疗，但疗效不显著，其它处理针对全血细胞下降的一些支持性疗法，如抗生素、抗霉菌药物和血液制品，虽然采取积极的治疗措施，但存活者仍甚少，多数患者在起病后1月内死亡。Hutchinson等[14]报道了1例成功救治TAGVHD的病例：1例慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，接受氟达拉滨治疗，随后用联合化疗和高剂量放疗以及自身祖细胞(PBPCs)救治，在输用未辐照的血液成分后10 d出现皮疹、肝酶升高和进行性全血细胞减少，皮肤活组织切片检查与GVHD相一致，患者的淋巴细胞HLA分型证实呈混合嵌合状态，被确诊为TAGVHD；患者接受Solumedrol和环孢霉素A治疗，接着用高剂量的环磷酰胺和抗胸腺细胞球蛋白以及自体PBPCs输注，患者的PBPCs迅速成活，皮疹消除，肝功能恢复正常，移植34个月后健康状况良好，血液计数正常，未出现CLL特征。

     3 GVHD的预防

    由于TAGVHD的病死率高，又缺乏特异性治疗手段，因此该病主要以预防为主。对TAGVHD预防方法的研究很多，如γ射线辐照、X射线辐照、光化学处理以及去除和灭活血液成分中的白细胞等，但目前唯一公认的方法是用γ线辐照血液成分。用于血液成分辐照的射线一般有γ射线和X射线，γ射线来源于放射性同位素137Cs和60Co的衰败。X射线一般由高能量的电子轰击金属的阳极，可以通过非放射性材料获得，因此不会出现类似于γ射线的同位素废弃物的处理问题，但是操作中将需要更多的电能。未来的用补骨脂素(Psoralan)S59和长波段紫外线(PCT)对血液成分进行光化学处理的方法[15]，既能灭活污染的病毒、细菌和白细胞，也可替代γ射线的辐照，从而对HLAI类抗原所致的同种异型免疫反应起到预防作用。γ射线辐照预防TAGVHD的原理是利用放射性同位素衰变中产生的γ射线穿透有核细胞，直接使细胞核的DNA产生不可逆的损伤并干预其正常的修复过程，使淋巴细胞丧失有丝分裂的活性和停止增殖。辐照的效果直接与辐照的剂量相关，目前，国际上没有统一的标准，但美国食品与药品管理局(FDA)和美国血库协会(AABB)共同推荐的最低辐照剂量为25～15 Gy[6]。欧洲学术委员会制定的辐照剂量为25～40 Gy，英国的辐照剂量为25～50 Gy。最佳辐照剂量的选择应以既能灭活淋巴细胞又能保持其他细胞的正常功能为原则。由于γ射线的辐照作用只发生在辐照的瞬间，辐照完成后，这种杀伤作用就不存在了，辐照后的血液成分并没有放射活性，对受血者无任何放射杀伤作用[16]。临床上具有发生TAGVHD风险的患者，需要输注辐照的血液成分，输注辐照血液成分的患者范围为[17]：儿科输血(包括子宫内胎儿、先天性免疫缺陷患儿和早产儿)，血亲间输血，有选择性的免疫功能不全或免疫缺陷患者的输血，接受过骨髓移植和外周血干细胞移植患者的输血，输注HLA相匹配的血液成分的患者输血。除此之外，日本输血协会、红十字会规定输注辐照血液的患者还包括心血管外科手术、癌切除外科手术、因接受器官移植免疫系统功能低下的患者，血液系统恶性疾病(急性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)和部分实体瘤(神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤)患者[18]。有些报道[1]还把接受放化疗而产生免疫抑制的患者和免疫功能“相对”正常的患者(如正常新生儿、心外科手术、动脉瘤修补术等胆囊摘除术等患者)包括在输注辐照血液成分的范围内。实验证明[19]，红细胞辐照后损伤程度随储存时间的延长而增加，FDA推荐辐照后红细胞保存期不能超过28 d，输后恢复率应>75%。辐照后的血小板其功能变化无临床意义，FDA推荐血小板允许在50 Gy以下剂量辐照，在血小板保存期间(5 d)，任何时间都可以辐照，并可保存到5 d。粒细胞输注前必须辐照，但对辐照粒细胞的研究较少，Voak[20]推荐粒细胞在制备后立即辐照并输注，不得保存；英国规定辐照后的粒细胞应尽快输注[21]。“治疗”TAGVHD的最好方法是预防，但是任何一种干预血液成分的处理方法都有一些经济的和环境方面的影响，使制造过程增加成本、复杂化和增加医疗废物。笔者认为在输血实践中为防止该并发症的发生，首先，临床医生对TAGVHD提高警惕性至关重要，针对最近输过血的患者有TAGVHD症状时，主治医生应该考虑该并发症的可能性。第二，输血首选保存的血液成分，尽管淋巴细胞在体内的生存能力可持续10～14 d，但离体后48 h引发该并发症的能力大大降低，淋巴细胞的活性随血液保存时间的延长而降低，输用新鲜的血液成分时，具有免疫活性的淋巴细胞排斥受血者细胞的机率增高。第三，尽可能地避免血亲之间输血，如果避免不了，要输用辐照的血液成分。第四，由于发生TAGVHD风险的患者范围在扩大，建议所有具有TAGVHD风险的患者群输用辐照的血液成分；所有接受氟达拉滨治疗的患者无论诊断的疾病是什么，都应输用辐照的血液成分。最后，血液中心应该开展辐照血业务，为具有TAGVHD风险的患者提供所需的辐照血液成分。

     参考文献

    1 Przepiorka D,LeParc GF,Stovall MA,et al.Use of irradiated blood components:practice parameter.Am J Clin Pathol,1996,106:611

    2 Moroff G,Luban NL.The irradiation of blood and blood components to prevent graftversushost disease:technical issues and guidelines.Transfus Med Rev,1997,11:1526.

    3 金宗骧，田兆嵩.血液辐照预防输血相关移植物抗宿主疾病.中国输血杂志，2001,14:54.

    4 Ness PM,Lipton KS.Selective transfusion protocols:errors and accidents waiting to happen.Transfusion，2001,41:713.

    5 Leitman SF,Tisdale JF,Bolan CD,et al.Transfusionassociated GVHD after fludarabine therapy in a patient with systemic lupus erythematosus.Transfusion，2003,43:1667.

    6 Moroff G,Leitman SF,Luban NLC.Principles of blood irradiation,dose validation,and quality control.Transfusion，1997,37:1084.

    7 Munro LR,Gulligan DJ,Grant A,et al.Transfusionassociated graftversushost disease in a patient with waldenstrom's macroglobulinaemia.Vox Song，2002,83:279.

    8 Kita T,Nei J,Matsu T,et al.GVHD after transfusion of stored RBC concentrates in solution of mannitol,adenine,phosphate,citrate,glucose,and nacl following trauma.Transfusion,2000,40:297.

    9 Wagner FF,Flegel WA.Transfusionassociated graftversushost disease:risk due to homozygous HLA haplotypes.Transfusion，1995,35:284.

    10 Akahoshi M,Takanashi M,Masuda M,et al.A case of transfusionassociated graftverseshost disease not prevented by white cellreduction filters.Transfusion，1992,32:169.

    11 Elie A,Ali S,Aref C,et al.Transfusionassociated GVHD：10 years'experience at the American University of BeirutMedical Center.Transfusion，2003,43:1672.

    12 Kuntsmann E,Bocker T,Roewer L,et al.Dianosis of transfusionassociated grafthost disease by genetic finerprinting and polymerase chain reaction.Transfusion，1992,32:766.

    13 Hayakawa S,Chishima F,Sakata H,et al.A rapid molecular diagnosis of posttransfusion graftversushost disease by polymerase chain reaction.Transfusion，1993,33:413.

    14 Hutchinson K,Kopko PM,Muto KN,et al.Early diagnosis and successful treatment of a patient with transfusionassociated GVHD with autologous peripheral blood progenitor cell transplantation.Transfusion，2002,42：1567.

    15 Joshua A，Grass,Tamim W,et al.Prevention of TransfusionAssociated GraftVersusHost Disease by Photochemical Treatment.Blood,1999,93:3140.

    16 Davey R.The effect of irradiation on blood components.AABB.1992.51.

    17 Standards for Blood Banks and Transfusion Service.21st ed.Bethesda (MD):American Association of Blood Banks，2002.

    18 日本输血协会报告.Japanese Journal of Transfusion Medicine,1999,45:47.

    19 Moroff G,Holme S,AuBuchon JP,et al.Viability and in vitro properties of AS1 red cell after gamma irradiation.Transfusion，1999,39:128.

    20 Voak D,Chapman J,Finney RD,et al.Guidelines on gamma irradiation of blood components for the prevention of transfusionassociated graftversushost disease.Transfusion Medicine,1996,6:261.

    21 Williamson LM.Guidelines for the irradiation of blood components.Transfusion Sci,1995,16:135.

    作者单位： 050071 石家庄市，河北省血液中心

http://www.100md.com/html/paper/1002-7386/2006/01/23.htm

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