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编号:11160711
新型免疫抑制剂来氟米特的应用及展望
http://www.100md.com 2006年1月1日 陈丽平 唐 英 李军平
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    参见附件(198KB,2页)。

     来氟米特系一种相对低毒的新型异口恶唑类免疫调节剂,口服后经肝脏和肠壁的细胞质和微粒体迅速转化为活性的代谢产物A771726(MI),MI通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径,影响DNA和RNA的合成;此外MI可抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的粘附,并能抑制抗体的产生和分泌。由于该药具有良好的免疫调节作用及较好的安全性,近年来在临床上得到广泛的应用,获得较好的疗效。现将来氟米特在临床上应用情况综述如下。

     1 治疗类风湿性关节炎

    吕随峰等[1]用来氟米特20 mg,每日1次治疗123例类风湿性关节性患者,并与67例患者每周1次应用氨甲蝶呤15 mg(对照组)进行疗效对比。于6周后两药均能明显改善患者的临床症状和实验室指标,提高了患者的关节功能,但对X线改变无影响。除握力、血沉、C反应蛋白外,来氟米特对主要疗效指标的改善明显优于氨甲蝶呤。治疗组12周有效率和显效率分别为95.9%和80.5%,对照组则为85%和62.7%,两组疗效比较差异有显著性。国外多中心临床试验显示来氟米特用于治疗类风湿关节炎1年,可以有效地阻止骨质破坏的进展,改善患者的生存质量,其疗效优于氨甲蝶呤和柳氮磺胺吡啶。由于来氟米特的T1/2长(15~18 d)[2],一般需要接受3 d 50 mg/d的负载剂量以快速达到稳定浓度,然后给予20 mg/d的维持剂量。肾功能不全的患者一般无需调整剂量。

     2 在肾脏疾病中的应用

    2.1 狼疮性肾炎 对于狼疮性肾炎的治疗,多主张采用肾上腺皮质激素联合免疫抑制剂,但目前常用的免疫抑制剂(如环磷酰胺、CTX)的疗效欠佳,且副作用较大;麦考酚酸酯对Ⅳ型狼疮性肾炎有良好的疗效,但价值较昂贵,限制了其临床应用。因此有人就开始用来氟米特治疗狼疮型肾炎,取得较好的疗效。张凤山等[3]观察31例狼疮性肾炎患者,均为Ⅱb以上病理类型,给予来氟米特0.8~1.2 mg·kg-1·d-1,共3~7 d,然后减量至0.6~0.8 mg·kg-1·d-1,共7 d左右或直接减量至维持量20 mg/d。对于其中6例已确诊多年和用过多种免疫抑制剂治疗无效或复发的患者,原口服激素量不变,用来氟米特月余后强的松逐渐减量至7.5~20 mg/d;而对于25例初治患者,在常规应用肾上腺皮质激素治疗同时服用来氟米特,约2周左右激素减半,于1.5个月左右强的松减至10~30 mg/d,疗程0~10个月。结果在随访的27例患者中,治疗达3个月的12例患者,于2个月时24 h尿蛋白量明显减少,血浆蛋白逐渐恢复正常;抗双链DNA抗体(抗dsDNA)于治疗1个月时明显下降;ANA 2个月时有6例转阴;补体C3于2个月时升至正常。Petera等[4]已用来氟米特治疗11例系统性红斑狼疮患者,完成治疗4例,治疗后抗dsDNA、补体C3、补体C4和尿蛋白量均明显好转。可见来氟米特联合激素治疗狼疮型肾炎能明显降低尿蛋白,抑制抗dsDNA、ANA的产生。

    2.2 难治性肾病综合征 郭秋红等[5]用来氟米特治疗28例难治性肾病综合征,包括MsPGN、MN、MCD、FSGS、MPGN、IgAN等病理类型,并与22例应用环磷酰胺的对照组进行对比。来氟米特0.8~1.2 mg·kg-1·d-1共3 d,然后直接减量至维持量20 mg/d。环磷酰胺2 mg·kg-1·d-1,分2次口服,总量用至6~8 g后停用。结果发现两组总有效率和完全缓解率没有统计学差异,但观察组2周缓解率及4周缓解率明显高于对照组。来氟米特由于阻断嘧啶的起始合成途径,影响DNA和RNA合成,减少免疫球蛋白的产生[6,7],致使增生活跃的细胞(如B和T淋巴细胞)受抑制,但对正常的细胞无影响。来氟米特也能使自身免疫性抗体的数量及免疫复合物在肾小球的沉积数量减少,从而抑制蛋白尿,使尿蛋白恢复正常水平[8]。研究者认为在治疗难治性肾病综合征方面优于环磷酰胺,值得在临床推广。

    2.3 难治性原发性血小板减少型紫癜(ITP)[9] ITP是由于体内抗血小板抗体PAIgG、PAIgM、PAIgA促使血小板破坏加速引起的出血性疾病。来氟米特的活性代谢产物A771726对B细胞产生的IgG和IgM有明显的抑制作用,因此可用来治疗ITP。有人用来氟米特治疗16例难治性ITP患者,其前3 d来氟米特100 mg/d,以后20 mg/d维持,经过治疗发现,血小板在治疗后6周、8周较治疗前、治疗后2周、4周有显著的增加;而PAIgG在治疗后4、6、8周较治疗前、治疗后2周有明显下降,差异有显著性,表明来氟米特对活化淋巴细胞产生的IgG确有明显的抑制作用。

     3 在皮肤科的应用

    3.1 银屑病 银屑病的发生可能是一种由诸多因素促发的免疫异常性疾病,通过相关因子的分泌,T淋巴细胞被激活,诱导表皮角质形成细胞过度增殖及炎症的发生。Mirmohammadsadegh等[10]研究来氟米特体内活性代谢物A771726对于体外培养的上皮细胞的生长及相关基因的表达和作用,结果表明A771726能够抑制上皮细胞DNA的合成,抑制细胞增殖。最近Reich等[11]学者选用来氟米特对重症关节型银屑病患者进行治疗,方法为第1~3天服用药物最大剂量100 mg/d,随后改为20 mg/d,对在基线期和治疗3个月后的疾病活动度进行评估,结果发现在治疗3个月后,病情明显好转,皮损关节症状明显改善,血液学检查和肝功能无明显变化。

    3.2 干燥综合征 目前多以对症处理为主,如合并肾脏受累常合用肾上腺皮质激素或氨甲蝶呤治疗,但疗效欠佳。Fox[12]用来氟米特治疗干燥综合征,结果治疗后眼的干燥及疼痛症状减轻,唾液分泌量增加,血沉及IgG水平下降,显示安全性良好。

    3.3 Wegener肉芽肿 Gross[13]用来氟米特治疗11例Wegener肉芽肿患者,先给患者来氟米特20 mg/d,3个月后根据反应情况增加至30~40 mg/d。治疗6个月后,所有患者的病情均有明显缓解,病情进展指数及血中抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)滴度均有明显下降。治疗过程中未观察到严重不良反应。

    3.4 大疱性类天疱疮 大疱性类天疱疮是一种获得性自身免疫性皮肤病,基膜带有免疫球蛋白和补体沉积,多数血清中抗表皮基膜带自身抗体。Nousari等[14]给2例大疱性类天疱疮患者使用来氟米特,2例在患大疱性类天疱疮同时均有长期服用肾上腺皮质激素的禁忌证,在以强的松控制病情后,多次尝试将强的松减量,均导致皮疹复发。患者拒绝接受硫唑嘌呤、氨苯砜、麦考酚酸酯等其他免疫抑制剂治疗,遂在给予强的松最小维持量的同时给予来氟米特20 mg/d,并逐渐将强的松减量。结果在治疗3个月后完全停用强的松而未见皮疹复发,继续以来氟米特治疗数月并逐渐减量至10 mg/d,疗效仍满意。

     5 展望

    来氟米特作为一种全新、低毒、高效的新型免疫调节剂,在临床应用中具有广阔的前景。由于其在难治性肾病综合征及狼疮性肾炎的治疗中显示较好的疗效,并可抑制抗体的产生和分泌,因此为IgA肾病等肾小球疾病的治疗提供了理论依据。有人[15]用来氟米特对实验性肝纤维化的预防作用及机制进行研究,结果发现来氟米特能降低实验性肝纤维化小鼠血清中升高的丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、一氧化氮和透明质酸的水平和过高的肝组织中羟脯氨酸的含量;病理组织学检查表明来氟米特对实验性肝纤维化有明显的预防作用,因此在不久的将来,来氟米特用于人类肝纤维化的治疗定会取得显著的效果。此外,细胞培养也已证实A771726有明显的抗人Ⅰ型单纯疱疹病毒的活性[16],动物实验表明来氟米特对皮肤利曼氏病、皮肤组织细胞病等也有较好的疗效[17,18],这些尝试都为来氟米特在未来更加广泛的应用提供了理论依据。

     参考文献

    1 吕随峰,肖飞,何培根,等.爱若华治疗类风湿性关节炎的疗效及其安全性.临床内科杂志,2000,17:375.

    2 缪海均,刘皋林.治疗类风湿性关节炎的新药.国外医学药学分册,2001,28:235.

    3 张凤山,赵阴环,孙铀.来氟米特治疗31例狼疮型肾炎的临床研究.中华风湿病学杂志,2002,15:282284.

    4 Petera P,Manger B,Manger K,et al.A pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,2000,43(Suppl):241.

    5 郭秋红,王峰,富琳岩.来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效.齐齐哈尔医学院学报,2003,24:636.

    6 Finnegan A,Siemasko KF,Williais JW,et al.Leflunomide inhibits immunoglobin production by two separate mechanism.ACR Poster Session,1997,10:40.

    7 Barlett R.Leflunomide,an immunorestoring drug for the therapy autoimmune disorders,specially rheumatoid.Current Opinion in Rheumatoid,1997,9:410.

    8 Petera P,Manger B,Kalden J.A pilot study of lefuunomide in systemic lupus erythematosus.2000 American College of Rheumatology National Scientiic Meetings.

    9 郭秋红,周承,王峰.来氟米特治疗难治性ITP的疗效观察.齐齐哈尔医学院学报,2003,24:494.

    10 Mirmohammadsadegh A,Horrey B,Abts HF,et al.Differential modulation of pro and antiinflammatory cytokine receptors by NC4trifluoromethylpheny12cyano3hychoxycrotonicacid amide(A771726),the physiologically active metabolite of the novel immunomodulator leflunomide.Biochem Pharmacol,1998,55:1523.

    11 Reich K,Hummel KM,Beckmann I,et al.Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide.Br J Dermatol,2002,146:335.

    12 Fox RI.Sjogren.syndrome:current therapies remain inadequate for a common disease.Expert Opin Investig Drugs,2002,9:2007.

    13 Gross WL.New concepts in treatment protocols for severe systemic vasculitis.Curr Opin Rheumatol,1999,11:41.

    14 Nousari HC,Anhalt GJ.Bullous pemphigoid treated with leflunomide:a novel immunomodulatory agent.2000,136:1204.

    15 张运芳,金涌,李俊,等.来氟米特对实验性肝纤维化的预防作用及部分机制研究.中国药理学通报,2001,17:203.

    16 Knight DA,Hejmanewski AQ,Dierksheide JF,et al.Inhibition of herpes simplex virus typeIby the experimental immunosuppressive agent leflunomide.Transplantation,2001,71:170.

    17 Solbach W,Azmuss PA,Zimmennann S,et al.Prective effect of leflunomide on the natural course of leihmania major induced disease in genetically suscepticle BALB/c mice.Int J Immunophamacol,1995,17:481.

    18 Affolter VK,Moore PF.Canine cutaneous and systemic histiocytosis:reactive histiocytosis of dendritic cells.Am J Dermatopathol,2000,22:40.

    作者单位:050051 石家庄市,河北医科大学第三医院药剂科

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