国产托卡朋片在治疗帕金森病中的应用
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【摘要】 目的 评价国产托卡朋片剂治疗帕金森病(PD)的有效性。方法 观察PD患者80例，采用随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。将PD患者随机分为托卡朋片治疗组和安慰剂组，治疗组41例，安慰剂组39例，给予观察药物托卡朋片或安慰剂1片，每天3次，总观察时间为26周。疗效指标采用国际通用的评价PD症状的UPDRS评分。结果 PD患者治疗26周后，用UPDRS评分从认知功能、震颤、肌僵直、运动减少和自主神经等方面进行比较。托卡朋组PD患者在认知功能、肌僵直、随意运动减少等项目较安慰剂组有明显改善(P均<0.05)。口服托卡朋后自主神经症状和震颤的UPDRS评分同安慰剂组比较差异无显著性(P均>0.05)。结论 儿茶酚O位甲基转移酶(COMT)抑制剂托卡朋能够改善PD的运动功能，尤其是运动减少和肌僵直，同时能改善患者的认知功能。
【关键词】 托卡朋；COMT抑制剂；帕金森病
The efficacy of tolcapone in patients with Parkinson's Disease
ZHANG Peilan,CHENG Yan,WANG Xuguang.
General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300000
【Abstract】 Objective To assess the efficacy of tolcapone in the treatment of Parkinson's disease (PD).Methods 80 patients with PD were followed up in a multicentre,doubleblind,placebocontrolled,randomized trial for 26 weeks.UPDRS score was used to evaluate the efficacy of tolcapone in the treatment of PD.80 patients were randomly divided into tolcapone group and placebo group.80 PD patients were given tolcapone 100 mg or placebo,t.i.d,for 26 weeks.Results (1) There was no significant difference in patients'characters,history,initial symptoms and UPDRS between two groups.(2) The patients'cognition ability,muscle rigidity,tremor,hypokinesia and the function of autonomic nerve were improved significantly in tolcapone group,as compared with those in placebo group by UPDRS score (P<0.05,P<0.05,P<0.05,respectively).But there were no significant differences in the aspects of tremor and the function of autonomic nerve between tolcapone group and placebo group (P<0.05,P<0.05,respectively).Conclusion Tolcapone could greatly improve PD patients'motor function,especially in hypokinesia,muscle rigidity,and which could also improve patient's cognition ability.
【Key words】 tolcapone;COMTI;Parkinson's Disease
帕金森病(PD)是一种由于中脑黑质多巴胺神经元变性死亡，纹状体多巴胺(DA)减少所致的疾病，以静止性震颤、随意运动减少、肌僵直、姿势反射减退、自主神经功能障碍为主要临床表现，左旋多巴(LDopa)及其复方制剂是最常选用且最有效缓解症状的药物，但在长期应用后疗效会逐渐减退[1，2]，大多数PD患者服用复方制剂5～7年后，会出现反应性运动波动和异动症等。于是能够稳定血浆中LDopa浓度、延长其半衰期，或者增加纹状体多巴胺含量的药物和疗法成为近年研究的热点。儿茶酚O位甲基转移酶(COMT)是与LDopa的代谢有直接关系的一种酶。新型选择性COMT抑制剂托卡朋(Tolcapone)和恩他卡朋(Entacapone)作为LDopa的辅助治疗药物显示出很大的潜力。该类药物通过延长LDopa半衰期，稳定血浆浓度使更多的LDopa进入脑组织，有效地延长了“开”的时间，成为抗PD药一个有吸引力的新靶点。其中托卡朋是美国食品与药物管理局(FDA)首批的用于治疗PD的COMT抑制剂[2]，是唯一能同时在脑内及外周起COMT抑制作用的药物，曾被国际制药协会评为1997年欧洲最佳新药。
1 资料与方法
11 一般资料 入选80例，随机分为托卡朋组(试验组)及安慰剂组(对照组)，试验组41例，男21例，女20例；平均年龄(63.47±9.58)岁。对照组39例，男26例，女13例；平均年龄(64.13±8.71)岁。两组在年龄、性别、病史、病程和初始症状UPDRS评分方面具有可比性(P>0.05)。
12 入选标准 (1)确诊为特发性帕金森病患者，改良Hoehn & Yahr分级1～4级，无其他已知或疑为引起帕金森综合征的原因。(2)年龄40～70岁。(3)如正在接受左旋多巴制剂治疗，则对左旋多巴制剂反应为良好，研究入组前左旋多巴制剂处于稳定剂量至少1个月。(4)自愿参加研究并签署书面患者知情同意书。(5)能够同检查者合作。(6)在原来药物治疗基础上均可入组。
13 排除标准 (1)有Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞或病态窦房结综合征，静息状态下心率低于50次/min，充血性心力衰竭；6个月内有心肌梗死或显著的冠心病患者。(2)肝肾功能异常者。(3)由于药物、代谢性疾病、脑炎或退变性疾病(如进行性核上性麻痹、多系统萎缩)所致的不典型帕金森综合征患者。(4)对药物及食物有过敏史者。(5)存在活动性肿瘤性疾病者。(6)精神病史及6个月前用过抗精神病药物者。(7)乙肝筛查阳性者。(8)孕妇哺乳者。
14 方法 (1)给药方法：托卡朋给药剂量100 mg，口服，每日3次，安慰剂每次1片，每日3次，观察时间为6个月。(2)禁用药物：抗精神病药物、抗癫痫药物。(3)合并用药：可以应用左旋多巴制剂、安坦、金刚烷胺等抗PD药物。
15 疗效的判定标准 (1)疗效的判定标准：UPDRS评分和改良Hoehn & Yahr分级。(2)疗效评价标准：①主要疗效指标：UPDRS评分，分析从第2次访视至第7次访视UPDRS的变化。②疗效评定的时间：治疗前及治疗后第4、8、12、16、21、26周各评定1次。
16 统计学方法 采用SAS8.0版软件进行结果分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，UPDRS评分采用秩和检验，用SPSS10.0软件，P<0.05为有统计学差异。
2 结果
本实验用UPDRS评分分别从认知功能、震颤、肌僵直、及运动减少、自主神经等方面，托卡朋组与安慰剂组进行比较。
21 认知功能评分，在治疗后第6个月托卡朋组与安慰剂组比较有明显改善，P<0.05，见表1。
表1 不同阶段UPDRS认知功能评分比较(略)
注：与对照组比较，*P<0.05
22 口服托卡朋后自主神经症状同安慰剂组比较差异无显著性，说明该药尚不能改善PD的自主神经症状，见表2。
表2 不同阶段UPDRS自主神经功能评分比较(略)
23 震颤UPDRS评分托卡朋组同安慰剂组比较差异无显著性，P>0.05, 说明对震颤的疗效不明显，见表3、表4。
表3 不同阶段UPDRS震颤评分比较(略)
表4 不同阶段UPDRS震颤评分与基础值比较(略)
24 虽然治疗后不同阶段UPDRS肌僵直评分托卡朋组同安慰剂组比较无明显差异，但不同阶段UPDRS肌僵直评分与基础值比较，从第16周开始托卡朋组肌僵直较安慰剂组改善明显(P<0.05)，见表5、6。
25 不同阶段UPDRS运动减少评分比较显示，治疗后的第21周和第26周，托卡朋组的运动减少评分明显低于安慰剂组(P<0.05)。不同阶段UPDRS运动减少评分与基础值比较显示，治疗后第12周开始，托卡朋组对运动减少的疗效改善明显高于安慰剂组(P<0.05，P<0.01)，见表7、8。
表5 不同阶段UPDRS肌僵直评分比较(略)
注：与对照组比较，*P<0.05
表6 不同阶段UPDRS肌僵直评分与基础值比较(略)
注：对照组比较，*P<0.05
表7 不同阶段UPDRS运动减少评分比较(略)
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
表8 不同阶段UPDRS运动减少评分与基础值比较(略)
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
3 讨论
本实验用UPDRS评分分别从认知功能、肌僵直、震颤、运动减少和自主神经等方面，对托卡朋组与安慰剂组进行比较，认知功能评分，托卡朋组与安慰剂组差异显著(P<0.05)。推测其机制[5]：COMT可灭活儿茶酚胺神经递质，如DA及去甲上腺素(NA)，其抑制剂可快速、长期降低内源性NA的分解，提高DA、NA的生物利用度，而DA、NA均参与注意力控制，已知前者改变控制水平，后者起调整作用，并保持注意力、感觉辨别力和创造功能的连接。NA缺乏时将损害认知功能，如蓝斑损害后，注意力、记忆、学习将出现障碍。有报导，PD患者注意力缺乏是由于上行单胺通路的损害。所以，COMT抑制剂通过提高DA、NA的生物利用度，可提高PD患者的认知功能[6]。随意运动减少和肌僵直UPDRS评分，托卡朋组同安慰剂组比较差异显著(P<0.05)。随意运动的减少一般认为同肌张力增高有关，但近年来一些学者[7]认为，随意运动减少是中枢内在运动动态模式混乱的结果，其主要障碍似乎不在于运动计划的形成过程，而在于形成计划到执行计划这一过程的紊乱。换言之，主要是通过学习而形成的运动计划不能自动执行，障碍主要出现于复杂的多种运动程序参与的运动计划的实现，可能和基底节与辅助运动皮层之间功能联系紊乱有关。递质方面主要与DA及高香草酸(HVA)水平高低有关，DA缺乏越明显，症状越严重[8]。本实验结果可能同托卡朋提高LDopa生物利用度、加强多巴胺的疗效有关[9]。我们观察的两组PD患者的震颤UPDRS评分，托卡朋组同安慰剂组比较差异无显著性，静止性震颤的生化基础与DAAch及5HT组织胺两个系统的平衡紊乱有重要关系。本试验结果可能由于口服托卡朋后，DA缺乏得到改善，但DAAch的平衡紊乱未完全纠正，所以震颤改善不明显。自主神经障碍可见皮脂腺分泌亢进所致的“脂颜”，汗腺分泌亢进之多汗、流涎(系口、咽、腭肌运动障碍引起咽下次数减少所致)，消化管蠕动运动障碍引起的顽固性便秘，交感神经系功能障碍所致的直立性低血压等。迷走神经背核的损害是本病植物神经症状的病理基础。口服托卡朋后自主神经症状同安慰剂组比较无明显差别，说明DA缺乏的改善与迷走神经背核的损害关系不明显[10，11]。COMT抑制剂托卡朋能够极大地改善PD患者的运动功能，尤其是运动减少和肌僵直，同时能改善患者的认知功能。
参考文献
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10 Kaakkola S，Cordin A,Mannisto PT.General properties and clinical possibility of new selective inhibition of catecholOmethyltransferase.Genpharmacol,1994,25:813824.
11 Marsden CD.Parkinson's disease.J Nurosurg Psychiatry,1994,57:672681.
作者单位： 300052 天津医科大学总医院(张佩兰、程炎)；唐山市协和医院(王旭光)
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