丹参联合黄芩苷对慢性乙型肝炎患者血清肝纤维化标志物的影响(2)
4.统计学分析 数据以-±s表示，两组比较用t检验，P<0.05为有统计学意义。
结果
治疗组和对照组治疗开始前、疗程结束时、疗程结束后1年血清肝纤维化标志物水平比较，治疗前治疗组和对照组血中血清肝纤维化标志物水平比较无统计学意义(P>0.05)，治疗组和对照组疗程结束时血清肝纤维化标志物水平均下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)，但两组之间比较无统计学意义(P>0.05)；疗程结束后1年血清肝纤维化标志物水平治疗组和对照组仍较低，与治疗前比较仍有统计学意义(P<0.01)，且两组之间比较有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。
讨论
肝纤维化是肝细胞损伤后的修复机制，是包括慢性乙型肝炎在内的慢性肝病共同病理改变。肝纤维化最主要的机制是由于长期反复炎症，激活肝星状细胞(HSC)， HSC转化为肌成纤维细胞(MF)，引起胶原为主的细胞外基质(ECM)各成分包括Ⅰ型胶原、PCⅢ、Ⅳ-C等胶原以及HA、LN等糖结合物的合成増多，降解相对不足，过多沉积肝内，引起肝纤维化，导致肝硬化。TGFβ1是一种强的致肝纤维化细胞因子，它不仅有促进HSC增殖、加速ECM合成和沉积，还有抑制ECM降解作用[1]。其作用的分子机制是转移生长因子βⅡ型受体(TβR-Ⅱ)介导TGFβ1的细胞增殖抑制信号，而TβR-Ⅰ介导ECM代谢[2]。Carcia等[3]研究发现，TGFβ1可致过氧化氢积聚，导致Ⅰ型前胶原mRNA的表达。研究表明[1，4]，慢性乙肝患者肝组织活检分期与血清TGFβ1、PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN等肝纤维化标志物水平有较高一致性，在肝组织活检不易普及的情况下，检测血清肝纤维化标志物，可作为慢性肝病患者肝纤维化程度及疗效的观察指标。
, 百拇医药
丹参为唇形科植物丹参的干燥根和根茎，有扩张血管、改善微循环、调节组织修复和再生、抗氧化等多种药理作用。郑元义等[5]研究发现，丹参素对大鼠免疫性肝纤维化有明显防治作用，主要机制为丹参素对HSC的增殖有明显抑制作用。赵东强等[6]亦发现丹参单体IH764-3能抑制HSC增殖，促进其凋亡。蔡方刚等[7]研究认为，丹参抗肝纤维化作用与TGFβ1及Ⅰ型胶原的mRNA表达下调有关。尹珊珊等[8]用以中药丹参、鸡血藤、黄芪为主的复方861胶囊治疗慢性乙型肝炎、早期肝硬化患者，证实其有阻断和逆转肝纤维化作用，总逆转率为52%。黄芩甙(即黄芩苷)是唇形科植物黄芩的有效成分之一，有清热解毒、抑菌抗炎、鳌合金属离子、降压、抗变态反应、清除超氧阴离子等[9]，研究发现[10]其对乙肝病毒抗原复制有抑制作用。Shimizu I等[11]发现黄芩苷能降低大鼠肝纤维化模型肝脏线粒体脂质过氧化物丙二醛的含量，表明黄芩苷通过其抗脂质过氧化作用而抑制HSC激活。日本学者以小柴胡汤作为肝纤维化常规治疗药物，证实其有效成分主要是黄芩苷。
我们的研究表明，丹参组和丹参联合黄芩苷组均能降低慢性乙型肝炎患者血清肝纤维化标志物，治疗前后组内比较有差异(P<0.01)；近期疗效相似，且疗程结束时两组之间比较无差异(P>0.05)，疗程结束后1年两组血清肝纤维化标志物仍较低，与治疗前有差异(P<0.01)；但疗程结束后1年血清肝纤维化标志物两组之间比较有差异(P<0.05)，说明丹参和黄芩苷联合用药其远期疗效优于单用丹参，认为可能与中药联合应用多成分、多环节、多层次、多靶点作用有关。当然，更确切的疗效有待进一步观察，或者以肝组织活检证实。
, 百拇医药
参考文献
[1]李兵顺，阎文昭，刘金星，等.纤维化肝组织转化生长因子β1表达水平与肝纤维化程度的关系[J].中华传染病杂志，2005，23(2)：112-114.
[2]Chen RH，Ebner R，Derynck R.Inactivation of the typeⅡ erceptor reveals two receptor pathways for the diverse TGF-β activity[J].Science，1993，260：1335-1338.
[3]Carcia-Trevijano ER，Iraburu MJ，Fontana I，et al.Transforming growth factor betal induces the expression of alpha(Ⅰ)procollagen mRNA by a hydrogenperoxide-C/FB P B、beta-dependent mechanism in rat hepatic stellatc cell[J].Hepatology，1999，29(3)：960-970.
, 百拇医药
[4]孙 樱，宣世英，辛永宁，等.慢性乙型肝炎患者血清TGFβ1与肝纤维化及肝功能相关性的研究[J].中华肝脏病杂志，2002，10(3)：221-222.
[5]郑元义，戴立里，王文兵，等.丹参素治疗肝纤维化及其作用机制研究[J].中华肝脏病杂志，2003，11(5)：288-290.
[6]赵东强，姜慧卿，修贺明，等.丹参单体IH764-3对肝星状细胞增殖与凋亡的影响[J].中华肝脏病杂志，2002，10(4)：265，274.
[7]蔡方刚，林永堃，翁山耕.丹参对大鼠肝纤维化TGFβ1及Ⅰ型胶原mRNA表达的影响[J].中国现代医学杂志，2002，12(3)：17-18，21.
[8]尹珊珊，王宝恩，王泰龄，等.复方861治疗慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化的临床研究[J].中华肝脏病杂志，2004，12(8)：467-470.
, 百拇医药
[9]延卫东，王瑞君，何 琰，等.黄芩苷药理作用研究进展[J].陕西中医，2002，22(12)：1127-1129.
[10]张奉学，汪晓军，刘 妮，等. 黄芩苷对HBsAg和HBeAg的体外抑制作用[J].中西医结合肝病杂志，2003，13(5)：267-269.
[11]Shimizu I.Recent therapeutic developments in hepatic fibrosis[A].In:Ichiro Shimizu,editors.Fibrodenesis:Cellular and molecular basis[M].Springer US,2005,122-142.
(收稿日期：2008-09-08 修回日期：2008-09-18)
(编辑：潘明志 英文审校：唐雄林), 百拇医药(周耀南 覃后继 何延专 黄重敏 黄其文 覃雪英 黄春合 陆春)
结果
治疗组和对照组治疗开始前、疗程结束时、疗程结束后1年血清肝纤维化标志物水平比较，治疗前治疗组和对照组血中血清肝纤维化标志物水平比较无统计学意义(P>0.05)，治疗组和对照组疗程结束时血清肝纤维化标志物水平均下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)，但两组之间比较无统计学意义(P>0.05)；疗程结束后1年血清肝纤维化标志物水平治疗组和对照组仍较低，与治疗前比较仍有统计学意义(P<0.01)，且两组之间比较有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。
讨论
肝纤维化是肝细胞损伤后的修复机制，是包括慢性乙型肝炎在内的慢性肝病共同病理改变。肝纤维化最主要的机制是由于长期反复炎症，激活肝星状细胞(HSC)， HSC转化为肌成纤维细胞(MF)，引起胶原为主的细胞外基质(ECM)各成分包括Ⅰ型胶原、PCⅢ、Ⅳ-C等胶原以及HA、LN等糖结合物的合成増多，降解相对不足，过多沉积肝内，引起肝纤维化，导致肝硬化。TGFβ1是一种强的致肝纤维化细胞因子，它不仅有促进HSC增殖、加速ECM合成和沉积，还有抑制ECM降解作用[1]。其作用的分子机制是转移生长因子βⅡ型受体(TβR-Ⅱ)介导TGFβ1的细胞增殖抑制信号，而TβR-Ⅰ介导ECM代谢[2]。Carcia等[3]研究发现，TGFβ1可致过氧化氢积聚，导致Ⅰ型前胶原mRNA的表达。研究表明[1，4]，慢性乙肝患者肝组织活检分期与血清TGFβ1、PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN等肝纤维化标志物水平有较高一致性，在肝组织活检不易普及的情况下，检测血清肝纤维化标志物，可作为慢性肝病患者肝纤维化程度及疗效的观察指标。
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丹参为唇形科植物丹参的干燥根和根茎，有扩张血管、改善微循环、调节组织修复和再生、抗氧化等多种药理作用。郑元义等[5]研究发现，丹参素对大鼠免疫性肝纤维化有明显防治作用，主要机制为丹参素对HSC的增殖有明显抑制作用。赵东强等[6]亦发现丹参单体IH764-3能抑制HSC增殖，促进其凋亡。蔡方刚等[7]研究认为，丹参抗肝纤维化作用与TGFβ1及Ⅰ型胶原的mRNA表达下调有关。尹珊珊等[8]用以中药丹参、鸡血藤、黄芪为主的复方861胶囊治疗慢性乙型肝炎、早期肝硬化患者，证实其有阻断和逆转肝纤维化作用，总逆转率为52%。黄芩甙(即黄芩苷)是唇形科植物黄芩的有效成分之一，有清热解毒、抑菌抗炎、鳌合金属离子、降压、抗变态反应、清除超氧阴离子等[9]，研究发现[10]其对乙肝病毒抗原复制有抑制作用。Shimizu I等[11]发现黄芩苷能降低大鼠肝纤维化模型肝脏线粒体脂质过氧化物丙二醛的含量，表明黄芩苷通过其抗脂质过氧化作用而抑制HSC激活。日本学者以小柴胡汤作为肝纤维化常规治疗药物，证实其有效成分主要是黄芩苷。
我们的研究表明，丹参组和丹参联合黄芩苷组均能降低慢性乙型肝炎患者血清肝纤维化标志物，治疗前后组内比较有差异(P<0.01)；近期疗效相似，且疗程结束时两组之间比较无差异(P>0.05)，疗程结束后1年两组血清肝纤维化标志物仍较低，与治疗前有差异(P<0.01)；但疗程结束后1年血清肝纤维化标志物两组之间比较有差异(P<0.05)，说明丹参和黄芩苷联合用药其远期疗效优于单用丹参，认为可能与中药联合应用多成分、多环节、多层次、多靶点作用有关。当然，更确切的疗效有待进一步观察，或者以肝组织活检证实。
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参考文献
[1]李兵顺，阎文昭，刘金星，等.纤维化肝组织转化生长因子β1表达水平与肝纤维化程度的关系[J].中华传染病杂志，2005，23(2)：112-114.
[2]Chen RH，Ebner R，Derynck R.Inactivation of the typeⅡ erceptor reveals two receptor pathways for the diverse TGF-β activity[J].Science，1993，260：1335-1338.
[3]Carcia-Trevijano ER，Iraburu MJ，Fontana I，et al.Transforming growth factor betal induces the expression of alpha(Ⅰ)procollagen mRNA by a hydrogenperoxide-C/FB P B、beta-dependent mechanism in rat hepatic stellatc cell[J].Hepatology，1999，29(3)：960-970.
, 百拇医药
[4]孙 樱，宣世英，辛永宁，等.慢性乙型肝炎患者血清TGFβ1与肝纤维化及肝功能相关性的研究[J].中华肝脏病杂志，2002，10(3)：221-222.
[5]郑元义，戴立里，王文兵，等.丹参素治疗肝纤维化及其作用机制研究[J].中华肝脏病杂志，2003，11(5)：288-290.
[6]赵东强，姜慧卿，修贺明，等.丹参单体IH764-3对肝星状细胞增殖与凋亡的影响[J].中华肝脏病杂志，2002，10(4)：265，274.
[7]蔡方刚，林永堃，翁山耕.丹参对大鼠肝纤维化TGFβ1及Ⅰ型胶原mRNA表达的影响[J].中国现代医学杂志，2002，12(3)：17-18，21.
[8]尹珊珊，王宝恩，王泰龄，等.复方861治疗慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化的临床研究[J].中华肝脏病杂志，2004，12(8)：467-470.
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[9]延卫东，王瑞君，何 琰，等.黄芩苷药理作用研究进展[J].陕西中医，2002，22(12)：1127-1129.
[10]张奉学，汪晓军，刘 妮，等. 黄芩苷对HBsAg和HBeAg的体外抑制作用[J].中西医结合肝病杂志，2003，13(5)：267-269.
[11]Shimizu I.Recent therapeutic developments in hepatic fibrosis[A].In:Ichiro Shimizu,editors.Fibrodenesis:Cellular and molecular basis[M].Springer US,2005,122-142.
(收稿日期：2008-09-08 修回日期：2008-09-18)
(编辑：潘明志 英文审校：唐雄林), 百拇医药(周耀南 覃后继 何延专 黄重敏 黄其文 覃雪英 黄春合 陆春)