二甲双胍应用情况调查(2)
3.疗效性评价:
3.1主要疗效指标:
用药12周后,试验组HbA1c由试验前的(7.98±1.06)%降低到(7.15±0.83)%(P<0.01);对照组1HbA1c由试验前的(7.62±1.16)%降低到(7.31±0.99)%(P>0.05);对照组2HbA1c由试验前的(7.55±0.80)%降低到(7.37±0.61)%(P>0.05)。三组间总的比较差别有统计学意义(P<0.05)。试验组HbA1c降低较其他两组更为明显,如图1所示。以HbA1c<7%为达标标准,用确切概率法对三组治疗结束时达标率进行统计描述,并比较各组间达标率的不同,结果显示:试验组达标率(55%)与对照组1(40%)及对照组2(50%)比较差别无统计学意义。达标人群所用药物剂量:试验组为(388.74/3.96±99.82/1.94)mg,对照组1为(461.38±100.51)mg,对照组2为(4.26±1.37)mg。试验组FPG由试验前的(8.79±1.38)mmol/L降低到(7.35±1.10)mmol/L(P<0.01);对照组1FPG由试验前的(8.69±1.46)mmol/L降低到(8.07±1.20)mmol/L(P>0.05);对照组2FPG由试验前的(8.72±1.52)mmol/L降低到(8.24±1.09)mmol/L(P>0.05)。三组间总的比较差别有统计学意义(P<0.05)。试验组FPG降低较其他两组更为明显。以FPG<7mmol/L为达标标准,用确切概率法对三组治疗结束时达标率进行统计描述,并比较各组间达标率的不同,结果显示:试验组达标率(45%)与对照组1(40%)及对照组2(30%)比较差别无统计学意义。
, 百拇医药
3.2次要疗效指标:
治疗12周后,试验组INS0h由试验前的(12.74±8.34)mmol/L增加到(13.50±6.35)mmol/L(P>0.05);对照组1INS0h由试验前的(12.26±5.75)mmol/L增加到(12.90±4.96)mmol/L(P>0.05);对照组2INS0h由试验前的(11.35±5.85)mmol/L增加到(13.18±6.79)mmol/L(P>0.05),详见表3,三组间总的比较差别无统计学意义(P>0.05)。试验组PPG2h由试验前的(14.34±3.31)mmol/L降低到(10.31±3.02)mmol/L(P<0.05);对照组1PPG2h由试验前的(11.72±3.57)mmol/L降低到(10.72±3.30)mmol/L(P>0.05);对照组2PPG2h由试验前的(12.38±3.29)mmol/L降低到(10.53±2.42)mmol/L(P>0.05),三组间总的比较差别有统计学意义(P<0.05)。试验组PPG2h降低较其他两组更为明显。
, 百拇医药
3.3安全性评价
治疗前后三组生命体征、实验室检查以及心电图均未发生明显变化。三组与药物相关的不良事件发生率相同均为10%,主要为轻度低血糖反应:试验组2例,二甲双胍对照组1例,格列吡嗪对照组1例。个别有轻度头疼(格列吡嗪对照组1例),试验组、二甲双服对照组各有1例胃肠系统紊乱。未有退出试验者。
4讨论
2型糖尿病以肌肉脂肪等外周组织胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌相对不足为重要病理生理特征。经历胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病这几个阶段。一般来讲,在糖尿病诊断之前7～10年患者已经处于胰岛素抵抗阶段,临床上存在大血管病变。当胰岛β细胞不能代偿分泌足够的胰岛素时,患者即出现血糖异常。UKPDS结果表明,新诊断的2型糖尿病胰岛β细胞功能已经丧失50%。掌握β细胞功能紊乱和胰岛素抵抗对不同个体的葡萄糖稳态的贡献比例,是糖尿病个体化治疗的理论基础。传统的治疗模式遵循“循序渐进”的原则。从小剂量开始逐渐增加剂量,到达最大剂量后,再加用另一种降糖药物。由单药治疗逐渐变为联合治疗,可能会延长高血糖时间,加速糖尿病进展,然而增加药物剂量又往往与不良事件的发生率增加存在相关性,导致患者依从性下降,以及血糖未能得到控制。双胍类药物大剂量应用由于胃肠反应和乳酸堆积导致头晕、头痛、小腿酸痛和全身不适,病人难以耐受。胰岛素促泌剂磺脲类药物在临床中发现早期降糖疗效肯定,但由于刺激胰岛素分泌,大多数病人治疗后体重增加,反而影响疗效,加大剂量低下头现象反复发生。双胍类和磺脲类药物两种常用降糖药物单药长期治疗,都不能良好控制血糖,治疗3年以后,50%的患者需要联合治疗;而治疗9年以后,75%的患者需要联合治疗才能使降糖达标,充分说明了应用不同作用机制药物联合治疗的重要性。二甲双胍作为一种具有坚实循证医学基础支持的药物,其降糖作用非常明显。其主要降糖机制为:改善肝脏对胰岛素的敏感性,抑制肝糖原的分解和葡萄糖的释放入血,抑制肝内糖异生;促进肌肉、肠粘膜及脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用,同时可通过提高GLUT-4的活性和基因表达进而增强胰岛素受体后的信号传递。在ADA/EASD专家共识中,二甲双胍不但是新诊断糖尿病患者的初始用药,且贯穿整个治疗过程。UKPDS中的肥胖亚组患者,在降低糖尿病并发症和死亡方面,使用二甲双胍后效果优于其他降糖药。此外,在该研究中,二甲双胍的所有低血糖和严重低血糖事件发生风险均低于磺脲类和胰岛素。原因是二甲双胍主要通过改善胰岛素的外周敏感性,降低肝糖输出和抑制胃肠道对葡萄糖的吸收来达到降糖目的。此作用模式决定其无论在糖尿病还是非糖尿病患者中,都不会导致低血糖的发生。
, 百拇医药
此外,UKPDS还显示二甲双胍能够降低糖尿病的并发症,并且是唯一被证实能够降低心血管危险性、减少糖尿病大血管并发症的口服降糖药物。二甲双胍不论是单独还是联合应用均有改善血糖和降低糖尿病患者多种心血管危险因子的作用。在最新的中国指南中,二甲双胍同样成为2型糖尿病患者一线口服降糖药,并且是超重或肥胖患者唯一首选用药。当单药无法有效控制血糖时,指南则推荐在二甲双胍基础上联合其他口服降糖药或胰岛素。磺脲类药物降糖机制主要的靶部位是依赖KATP。现已清楚,促使β细胞KATP关闭是胰岛素释放的主要机制,磺脲类药物以及葡萄糖均可以通过此机制刺激胰岛β细胞释放胰岛素。近年来研究表明磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制主要包括以下两条途径:①依赖KATP的途径:磺脲类药物特异性结合于β细胞膜上的SUR,使钾通道关闭,细胞膜去极化,从而触发L型电压依赖的Ca2+通道开放,细胞外Ca2+内流增加使胞浆内Ca2+浓度升高,刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ介导。②不依赖KATP的途径:近十年来研究发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的SUR结合,研究中[3H]标记的格列美脲和[3H]标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种名为65KD的蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实,磺脲类药物可不通过关闭KATP而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用。除了对β细胞具有直接刺激作用外,近年来葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加10%-52%(平均29%),但也有研究者认为此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来不同磺脲类药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用,但大多数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用,可能并不具有实际临床意义。UKPDS研究显示,双胍类和磺脲类联合治疗针对了2型糖尿病胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭两方面的病理生理缺陷,可使60%～70%HbA1c基线水平为9.0%的2型糖尿病患者的血糖可以得到控制。本研究结果显示经治疗12周后,三组的FBG、PBG2h、HbA1c都较用药前均下降,其中二甲双胍格列吡嗪胶囊与单药治疗相比下降更明显。这一结果与以往关于磺脲类、双胍类联合治疗较单药治疗能更有效控制血糖的结论是一致的[19,23-24]。三组INS0h均略有升高,但组间比较无明显差异。以HbA1c<7%为达标标准,二甲双胍格列吡嗪试验组达标人群所用药物剂量低于其他两对照组,但达标率并没有明显差异,可能与观察时间短、病例数较少有关。三组的耐受性都比较好,三组与药物相关的不良事件发生率相同均为10%,主要为轻度低血糖反应:试验组2例,二甲双胍对照组1例,格列吡嗪对照组1例。个别有轻度头疼(格列吡嗪对照组1例),试验组、二甲双服对照组各有1例胃肠系统紊乱。联合用药可以使但要的用药剂量减少,可避免因用药剂量过大导致的副作用,带来良好的依从性。
, 百拇医药
5结论
二甲双胍格列吡嗪胶囊可以有效治疗2型糖尿病,患者依从性、耐受性好,不良反应轻微。本研究提示二甲双胍格列吡嗪胶囊将2种不同作用机制的药物合理配伍,二者结合针对了2型糖尿病胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭两方面的病理生理缺陷,可以为单纯饮食、运动及单药治疗不能有效控制血糖至达标的患者提供一个更为有效、耐受性及依从性更好的治疗策略。
参考文献
[1] 郑骄阳,汤晔华,邹俊杰,张兰予,刘志民.盐酸二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病的疗效及安全性分析[J].第二军医大学学报,2009,(01).
[2] 赵诗坚.罗格列酮联合达英-35治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的临床观察[J].中国医药导刊,2008,(08).
[3] 李素云.糖尿病的饮食管理和营养治疗[J].中国实用乡村医生杂志,2008,(11).
, 百拇医药
[4] 小雅.糖尿病患者能吃水果吗?[J].妇女生活,2008,(12).
[5] 纪文英,黄泽泓,陈慎仁,郑爱英,吴燕丹.糖尿病社区健康教育及生活方式干预的调查[J].护士进修杂志,2005,(08).
[6] 睡眠少易致糖尿病[J].工会博览,2003,(21)
[7] 王爱萍.二甲双胍和格列酮类药物对PCOS的治疗作用[J].国外医学(内分泌学分册),2004,(01)
[8] 衡先培,杨柳清,翁苓,谢瑜,李秀钧.二甲双胍的临床应用[J].国际内分泌代谢杂志,2006,(03).
[9] 戚静宜.二甲双胍联合来曲唑或氯米芬治疗氯米芬抵抗的多囊卵巢综合征不孕[J].国外医学(计划生育/生殖
健康分册),2007,(01)
[10]沈健.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征改善健康相关生活质量、情绪忧虑和性生活质量[J].国外医学(计划生
育/生殖健康分册),2007,(01), 百拇医药(黄 迪)
3.1主要疗效指标:
用药12周后,试验组HbA1c由试验前的(7.98±1.06)%降低到(7.15±0.83)%(P<0.01);对照组1HbA1c由试验前的(7.62±1.16)%降低到(7.31±0.99)%(P>0.05);对照组2HbA1c由试验前的(7.55±0.80)%降低到(7.37±0.61)%(P>0.05)。三组间总的比较差别有统计学意义(P<0.05)。试验组HbA1c降低较其他两组更为明显,如图1所示。以HbA1c<7%为达标标准,用确切概率法对三组治疗结束时达标率进行统计描述,并比较各组间达标率的不同,结果显示:试验组达标率(55%)与对照组1(40%)及对照组2(50%)比较差别无统计学意义。达标人群所用药物剂量:试验组为(388.74/3.96±99.82/1.94)mg,对照组1为(461.38±100.51)mg,对照组2为(4.26±1.37)mg。试验组FPG由试验前的(8.79±1.38)mmol/L降低到(7.35±1.10)mmol/L(P<0.01);对照组1FPG由试验前的(8.69±1.46)mmol/L降低到(8.07±1.20)mmol/L(P>0.05);对照组2FPG由试验前的(8.72±1.52)mmol/L降低到(8.24±1.09)mmol/L(P>0.05)。三组间总的比较差别有统计学意义(P<0.05)。试验组FPG降低较其他两组更为明显。以FPG<7mmol/L为达标标准,用确切概率法对三组治疗结束时达标率进行统计描述,并比较各组间达标率的不同,结果显示:试验组达标率(45%)与对照组1(40%)及对照组2(30%)比较差别无统计学意义。
, 百拇医药
3.2次要疗效指标:
治疗12周后,试验组INS0h由试验前的(12.74±8.34)mmol/L增加到(13.50±6.35)mmol/L(P>0.05);对照组1INS0h由试验前的(12.26±5.75)mmol/L增加到(12.90±4.96)mmol/L(P>0.05);对照组2INS0h由试验前的(11.35±5.85)mmol/L增加到(13.18±6.79)mmol/L(P>0.05),详见表3,三组间总的比较差别无统计学意义(P>0.05)。试验组PPG2h由试验前的(14.34±3.31)mmol/L降低到(10.31±3.02)mmol/L(P<0.05);对照组1PPG2h由试验前的(11.72±3.57)mmol/L降低到(10.72±3.30)mmol/L(P>0.05);对照组2PPG2h由试验前的(12.38±3.29)mmol/L降低到(10.53±2.42)mmol/L(P>0.05),三组间总的比较差别有统计学意义(P<0.05)。试验组PPG2h降低较其他两组更为明显。
, 百拇医药
3.3安全性评价
治疗前后三组生命体征、实验室检查以及心电图均未发生明显变化。三组与药物相关的不良事件发生率相同均为10%,主要为轻度低血糖反应:试验组2例,二甲双胍对照组1例,格列吡嗪对照组1例。个别有轻度头疼(格列吡嗪对照组1例),试验组、二甲双服对照组各有1例胃肠系统紊乱。未有退出试验者。
4讨论
2型糖尿病以肌肉脂肪等外周组织胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌相对不足为重要病理生理特征。经历胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病这几个阶段。一般来讲,在糖尿病诊断之前7～10年患者已经处于胰岛素抵抗阶段,临床上存在大血管病变。当胰岛β细胞不能代偿分泌足够的胰岛素时,患者即出现血糖异常。UKPDS结果表明,新诊断的2型糖尿病胰岛β细胞功能已经丧失50%。掌握β细胞功能紊乱和胰岛素抵抗对不同个体的葡萄糖稳态的贡献比例,是糖尿病个体化治疗的理论基础。传统的治疗模式遵循“循序渐进”的原则。从小剂量开始逐渐增加剂量,到达最大剂量后,再加用另一种降糖药物。由单药治疗逐渐变为联合治疗,可能会延长高血糖时间,加速糖尿病进展,然而增加药物剂量又往往与不良事件的发生率增加存在相关性,导致患者依从性下降,以及血糖未能得到控制。双胍类药物大剂量应用由于胃肠反应和乳酸堆积导致头晕、头痛、小腿酸痛和全身不适,病人难以耐受。胰岛素促泌剂磺脲类药物在临床中发现早期降糖疗效肯定,但由于刺激胰岛素分泌,大多数病人治疗后体重增加,反而影响疗效,加大剂量低下头现象反复发生。双胍类和磺脲类药物两种常用降糖药物单药长期治疗,都不能良好控制血糖,治疗3年以后,50%的患者需要联合治疗;而治疗9年以后,75%的患者需要联合治疗才能使降糖达标,充分说明了应用不同作用机制药物联合治疗的重要性。二甲双胍作为一种具有坚实循证医学基础支持的药物,其降糖作用非常明显。其主要降糖机制为:改善肝脏对胰岛素的敏感性,抑制肝糖原的分解和葡萄糖的释放入血,抑制肝内糖异生;促进肌肉、肠粘膜及脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用,同时可通过提高GLUT-4的活性和基因表达进而增强胰岛素受体后的信号传递。在ADA/EASD专家共识中,二甲双胍不但是新诊断糖尿病患者的初始用药,且贯穿整个治疗过程。UKPDS中的肥胖亚组患者,在降低糖尿病并发症和死亡方面,使用二甲双胍后效果优于其他降糖药。此外,在该研究中,二甲双胍的所有低血糖和严重低血糖事件发生风险均低于磺脲类和胰岛素。原因是二甲双胍主要通过改善胰岛素的外周敏感性,降低肝糖输出和抑制胃肠道对葡萄糖的吸收来达到降糖目的。此作用模式决定其无论在糖尿病还是非糖尿病患者中,都不会导致低血糖的发生。
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此外,UKPDS还显示二甲双胍能够降低糖尿病的并发症,并且是唯一被证实能够降低心血管危险性、减少糖尿病大血管并发症的口服降糖药物。二甲双胍不论是单独还是联合应用均有改善血糖和降低糖尿病患者多种心血管危险因子的作用。在最新的中国指南中,二甲双胍同样成为2型糖尿病患者一线口服降糖药,并且是超重或肥胖患者唯一首选用药。当单药无法有效控制血糖时,指南则推荐在二甲双胍基础上联合其他口服降糖药或胰岛素。磺脲类药物降糖机制主要的靶部位是依赖KATP。现已清楚,促使β细胞KATP关闭是胰岛素释放的主要机制,磺脲类药物以及葡萄糖均可以通过此机制刺激胰岛β细胞释放胰岛素。近年来研究表明磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制主要包括以下两条途径:①依赖KATP的途径:磺脲类药物特异性结合于β细胞膜上的SUR,使钾通道关闭,细胞膜去极化,从而触发L型电压依赖的Ca2+通道开放,细胞外Ca2+内流增加使胞浆内Ca2+浓度升高,刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。这一过程可能由Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ介导。②不依赖KATP的途径:近十年来研究发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的SUR结合,研究中[3H]标记的格列美脲和[3H]标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种名为65KD的蛋白结合。通过对β细胞的电压钳研究还证实,磺脲类药物可不通过关闭KATP而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用。除了对β细胞具有直接刺激作用外,近年来葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加10%-52%(平均29%),但也有研究者认为此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来不同磺脲类药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用,但大多数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用,可能并不具有实际临床意义。UKPDS研究显示,双胍类和磺脲类联合治疗针对了2型糖尿病胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭两方面的病理生理缺陷,可使60%～70%HbA1c基线水平为9.0%的2型糖尿病患者的血糖可以得到控制。本研究结果显示经治疗12周后,三组的FBG、PBG2h、HbA1c都较用药前均下降,其中二甲双胍格列吡嗪胶囊与单药治疗相比下降更明显。这一结果与以往关于磺脲类、双胍类联合治疗较单药治疗能更有效控制血糖的结论是一致的[19,23-24]。三组INS0h均略有升高,但组间比较无明显差异。以HbA1c<7%为达标标准,二甲双胍格列吡嗪试验组达标人群所用药物剂量低于其他两对照组,但达标率并没有明显差异,可能与观察时间短、病例数较少有关。三组的耐受性都比较好,三组与药物相关的不良事件发生率相同均为10%,主要为轻度低血糖反应:试验组2例,二甲双胍对照组1例,格列吡嗪对照组1例。个别有轻度头疼(格列吡嗪对照组1例),试验组、二甲双服对照组各有1例胃肠系统紊乱。联合用药可以使但要的用药剂量减少,可避免因用药剂量过大导致的副作用,带来良好的依从性。
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5结论
二甲双胍格列吡嗪胶囊可以有效治疗2型糖尿病,患者依从性、耐受性好,不良反应轻微。本研究提示二甲双胍格列吡嗪胶囊将2种不同作用机制的药物合理配伍,二者结合针对了2型糖尿病胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭两方面的病理生理缺陷,可以为单纯饮食、运动及单药治疗不能有效控制血糖至达标的患者提供一个更为有效、耐受性及依从性更好的治疗策略。
参考文献
[1] 郑骄阳,汤晔华,邹俊杰,张兰予,刘志民.盐酸二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病的疗效及安全性分析[J].第二军医大学学报,2009,(01).
[2] 赵诗坚.罗格列酮联合达英-35治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的临床观察[J].中国医药导刊,2008,(08).
[3] 李素云.糖尿病的饮食管理和营养治疗[J].中国实用乡村医生杂志,2008,(11).
, 百拇医药
[4] 小雅.糖尿病患者能吃水果吗?[J].妇女生活,2008,(12).
[5] 纪文英,黄泽泓,陈慎仁,郑爱英,吴燕丹.糖尿病社区健康教育及生活方式干预的调查[J].护士进修杂志,2005,(08).
[6] 睡眠少易致糖尿病[J].工会博览,2003,(21)
[7] 王爱萍.二甲双胍和格列酮类药物对PCOS的治疗作用[J].国外医学(内分泌学分册),2004,(01)
[8] 衡先培,杨柳清,翁苓,谢瑜,李秀钧.二甲双胍的临床应用[J].国际内分泌代谢杂志,2006,(03).
[9] 戚静宜.二甲双胍联合来曲唑或氯米芬治疗氯米芬抵抗的多囊卵巢综合征不孕[J].国外医学(计划生育/生殖
健康分册),2007,(01)
[10]沈健.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征改善健康相关生活质量、情绪忧虑和性生活质量[J].国外医学(计划生
育/生殖健康分册),2007,(01), 百拇医药(黄 迪)