TOLL样受体与慢性阻塞性肺疾病(2)
吸烟是下呼吸道细菌定植、急性下呼吸道感染的独立危险因素。TLR2和 TLR4是识别细菌的重要受体，吸烟者及COPD患者单核和中性粒细胞上TLR2、 TLR4表达受到抑制，TLRs表达的降低与炎症细胞因子分泌的减少显著相关，直接改变了细胞对病原的反应。此外，中性粒细胞生存时间短，TLR2和TLR4活化后可阻止中性粒细胞的自发凋亡，增强其抗病原能力，而TLRs表达的下降使这种功能受到明显影响。另外，Morris等的研究发现少量TLR2及TLR4激活的单核细胞可以使气道平滑肌细胞产生大量IL-6和IL-8，在炎症反应中出现协同作用。Zhu等发现单核细胞和气道平滑肌细胞间的相互作用引起基质破坏产物的释放，基质破坏产物激活TLR4，从而推动气道慢性炎症的发展。Shapiro等发现TLR4配基LPS激活单核及巨噬细胞后释放金属基质蛋白酶，而金属基质蛋白酶在COPD病情发展中起重要作用。肺泡壁、细支气管的破坏和气道重塑是COPD病理过程的重要特点，这些研究表明TLRs参与慢性气道炎症的产生和维持，并可能与组织结构的改变有关。
由于TLRs在固有免疫中的重要作用，通过治疗纠正TLRs表达下调从而改善固有免疫抑制状态已经开始受到关注。有学者提出可以通过应用人工合成的TLRs配体来治疗TLRs下调。单磷酯脂质A(MPL)是由沙门氏菌中提取的强力免疫佐剂，有研究证实MPL可激活TLR4 。根据MPL结构，现已合成出一系列TLR4配体，主要成分为氨基烷基-氨基葡萄糖苷磷酸盐(AGPs)。目前研究表明AGPs可以刺激外周血单个核细胞产生多种细胞因子，并且上调单核细胞、NK细胞和B细胞的表面标志。将AGPS应用于小鼠上呼吸道时，可以对病毒和细菌病原的侵害产生非特异性保护作用。是否可以应用AGPs改善COPD患者的气道防御状态，减少其呼吸道感染的频率已經成为关注的焦点。Macredmond等 的研究发现长效支气管扩张剂沙美特罗与激素合用时能上调肺上皮细胞TLR4的表达，并增强其对LPS的反应。这提示沙美特罗除了对支气管的扩张作用外，还可能对提高患者气道的防御功能有一定帮助。
6、结语
TLRs作为一种模式识别受体，不仅在天然免疫中起重要作用，同时也被视为天然免疫与获得性免疫的连接点，并且影响获得免疫。对TLRs家族的研究，可为阐明天然免疫及炎症机制，寻找新的治疗途径与靶点提供思路。关于TLRs配体的研究可能为COPD的治疗带来新的突破点，但目前TLRs的相关研究结果多数来源于实验室研究或动物模型，TLRs在患者体内的表达情况及其在人类慢性气道炎症性疾病中发挥的作用仍有待深入探讨。
参考文献
[1]Hashimoto C, Hudson KL, Anderson KV. The Toll gene of Drosophila , required for dorsal-ventral embryonic polarity , appears to encode a transmembrane protein[J].Cell，1988；52(2):269-279.
[2]Johnston DS, Nusslein-Volhard C. The origin of pattern and polarity in the drosophila embryo [J].Cell, 1992；68(2):201-219., http://www.100md.com(杨丽霞 陈绍平)
由于TLRs在固有免疫中的重要作用，通过治疗纠正TLRs表达下调从而改善固有免疫抑制状态已经开始受到关注。有学者提出可以通过应用人工合成的TLRs配体来治疗TLRs下调。单磷酯脂质A(MPL)是由沙门氏菌中提取的强力免疫佐剂，有研究证实MPL可激活TLR4 。根据MPL结构，现已合成出一系列TLR4配体，主要成分为氨基烷基-氨基葡萄糖苷磷酸盐(AGPs)。目前研究表明AGPs可以刺激外周血单个核细胞产生多种细胞因子，并且上调单核细胞、NK细胞和B细胞的表面标志。将AGPS应用于小鼠上呼吸道时，可以对病毒和细菌病原的侵害产生非特异性保护作用。是否可以应用AGPs改善COPD患者的气道防御状态，减少其呼吸道感染的频率已經成为关注的焦点。Macredmond等 的研究发现长效支气管扩张剂沙美特罗与激素合用时能上调肺上皮细胞TLR4的表达，并增强其对LPS的反应。这提示沙美特罗除了对支气管的扩张作用外，还可能对提高患者气道的防御功能有一定帮助。
6、结语
TLRs作为一种模式识别受体，不仅在天然免疫中起重要作用，同时也被视为天然免疫与获得性免疫的连接点，并且影响获得免疫。对TLRs家族的研究，可为阐明天然免疫及炎症机制，寻找新的治疗途径与靶点提供思路。关于TLRs配体的研究可能为COPD的治疗带来新的突破点，但目前TLRs的相关研究结果多数来源于实验室研究或动物模型，TLRs在患者体内的表达情况及其在人类慢性气道炎症性疾病中发挥的作用仍有待深入探讨。
参考文献
[1]Hashimoto C, Hudson KL, Anderson KV. The Toll gene of Drosophila , required for dorsal-ventral embryonic polarity , appears to encode a transmembrane protein[J].Cell，1988；52(2):269-279.
[2]Johnston DS, Nusslein-Volhard C. The origin of pattern and polarity in the drosophila embryo [J].Cell, 1992；68(2):201-219., http://www.100md.com(杨丽霞 陈绍平)