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编号:12061603
TGF-β相关信号途径与胰腺癌的研究(1)
http://www.100md.com 2008年5月1日 《人人健康·医学导刊》 2008年第5期
     【摘要】胰腺癌是一种恶性程度高、治愈率低、预后差的消化道肿瘤,因为它缺乏早期的诊断标准和有效的治疗手段。目前胰腺癌的研究重点还是集中在基础研究和早期诊断方面。转化生长因子β(TGF-β)是一个多功能的细胞因子,在正常组织中可以调节细胞的生长和分化,而在胰腺癌组织中则丧失其功能。研究提示多数胰腺癌的TGF-β及相关信号转导途径存在异常。本综述总结了胰腺癌中TGF-β相关信号通路的主要信号介质,并特别讨论了TGF-β/Smads信号途径在胰腺癌发生过程中的作用。

    【关键词】TGF-β;Smads蛋白;信号转导;胰腺癌

    TGF-β coherent signal way and cancer of the pancreas's research

    DIAO JianpingCHEN LiQIAOWanqing

    【Abstract】The cancer of the pancreas is one kind of m alignant degree is high, the cure rate is low, prognosis bad digestive tract tumor, because it lacks early the diagnosis standard and the effective treatment method. At present cancer of the pancreas's research concentrates with emphasis in the basic research and the early diagnosis aspect. The transformation growth factor Beta (TGF-β) is a multi-purpose cell factor, may adjust cell's growth and the differentiation in the Normal tissue, but in the cancer of the pancreas organizes to lose its function. The research prompt most cancers of the pancreas TGF-β and the coherent signal transduction way existence is unusual. This summary summarized in the cancer of the pancreas TGF-β the coherent signal circuit's main signal medium, and discussed TGF-β the /Smads signal way specially in the pancreatic gland carcinogenesis process function.
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    【Key words】TGF-β; Smads protein; Signal transduction; Cancer of the pancreas

    胰腺癌是一种恶性程度高、治愈率低、预后差的消化道肿瘤,因为它缺乏早期的诊断标准和有效的治疗手段。近年来,尽管胰腺癌的综合治疗水平不断提高,但并未给远期疗效和预后带来突破性的进展,总生存率仍<5%[1]。目前研究已发现有几条信号转导通路和一些已知的细胞因子在调节胰腺癌的生长方面起了重要作用,其中最重要的就是TGF-β和与其相关的信号转导通路[2,3]。

    1TGF-β/Smads信号途径

    TGF-β/Smads信号途径由TGF-β超家族、TGF-β受体、Smads蛋白及其调节基因组成。

    1.1TGF-β及其受体。TGF-β超家族的成员包括:TGF-β、活化素(activin)、骨形态发生蛋白(BMP)和其它相关的蛋白[3,5]。TGF-β是多功能的细胞因子,在正常细胞中,可以调节细胞的分化、生长和转移;在胰腺癌细胞中,则与血管生成、纤维化和巨噬细胞浸润等过程相关[4,5,8,9]。TGF-β目前已确定有三个亚型(TGF-β1,TGF-β2,TGF-β3),它们由不同的基因编码,具有高度(70~80%)的氨基酸序列同源性,可以与同一受体通过相同的信号途径发挥功能[6,7]。其中,TGF-β1在细胞中表达得最多最广泛,也是目前研究得深入活跃的一型。TGF-β1被分泌到细胞外基质后即形成TGF-β1二聚体和潜在TGF-β1结合蛋白的复合物(TGF-β1- TGF-β1-LTBPs),当细胞受刺激时,通过一系列激活过程(具体机制尚不清楚),TGF-β1二聚体被释放,并与相应受体结合进行信号转导[6]。
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    TGF-β受体(TGF-β receptor,TβR)有三个亚型:即TGF-βⅠ型受体(TβRⅠ)、TGF-βⅡ型受体(TβRⅡ)和TGF-βⅢ型受体(TβRⅢ)。TβRⅠ和TβRⅡ 属于丝氨酸和苏氨酸激酶受体家族,均为跨膜糖蛋白,在多数细胞核组织中普遍表达,主要作用是与配体TGF-β结合向下游转导信号;TβRⅢ是细胞膜表面分布数量最多的一种大的跨膜蛋白,不直接参与信号的传递,主要是调节TGF-β与TβRⅠ和TβRⅡ的结合[6,10]。TGF-β1二聚体首先与细胞膜表面的两个 TβRⅡ 结合形成(TGF-β2)2-(TβRⅡ)2复合物,TβRⅠ可识别与TβRⅡ结合的配体,两个TβRⅠ、两个TβRⅡ和TGF-β和TGF-β二聚体形成稳定的功能性受体复合物。TβRⅡ 磷酸化TβRⅠ的GS区的丝氨酸/苏氨酸残基而激活TβRⅠ的激酶结构域。磷酸化的TβRⅠ则可在碳端的SSXS区识别并磷酸化下游分子(受体调节性Smad蛋白,R-Smad),从而参与TGF-β的信号转导[13]。TβRⅡ与TGF-β的结合不依赖于TβRⅠ,而需要TβRⅠ向下游转导信号,二者是信号转导必不可少的。Smad7和E3 泛醌蛋白连接酶可以对TGF-β受体进行负性调节。
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    1.2Smad蛋白。Smads是TGF-β受体复合物的下游信号调节蛋白,由Smad基因编码,广泛分布于细胞浆和细胞核内。按功能,Smads可分为三个亚型:受体调节性Smads(R-Smads),包括Smad1、2、3、5、8;共同介导的Smad(Co-Smad),是Smad4;抑制性Smads(anti-Smads),包括Smad6、7。Smad家族具有两个高度保守且同源的MH区,即位于N末端的MH1区和位于C末端的MH2区,之间由富含脯氨酸的序列联接[6,13]。

    R-Smads:在已知的5个R-Smads中,Smad2和Smad3是activin和TGF-β激活的信号通路的下游信号分子;Smad 1、5、8则参与BMP诱导的信号转导过程。活化的TβRⅠ可使R-Smads C末端的SSXS结构中的三个丝氨酸残基被磷酸化。同时,胞浆内存在某种磷酸化酶可以脱掉已磷酸化的R-Smads上的磷酸,这可以负性调控R-Smads的活化过程[5]。磷酸化的S mad2或Smad3可与Smad4(Co-Smad)结合,形成异二聚体或Smad2- Smad3 -Smad4异三聚体,由胞浆移至胞核,参与调节基因的表达。Smad2和 Smad3都可单独的转移至细胞核内,却无活性,必须与Co-Smad形成转录复合后,才能对靶基因进行调节。, http://www.100md.com(刁建萍 陈 丽 乔婉晴)
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