急性白血病的治疗进展(1)
在过去的几十年中，急性白血病的治疗取得了较大的进展，急性髓性白血病(AML)的完全缓解率和长期生存率均有了较大的提高，尤其是由于诱导分化剂维甲酸、凋亡诱导剂砷剂以及缓解后蒽环类化疗药物的应用，使急性早幼粒细胞白血病(APL)的缓解率和长期生存率均有很大程度的提高。通过提高化疗强度和改进化疗药物的组合，急性淋巴细胞性白血病(ALL)，尤其是儿童ALL的预后得到了明显的改善。造血干细胞的应用使白血病尤其是高危患者的预后得到了明显的改观。本文对各种急性白血病的治疗进展作一论述。
急性髓性白血病(AML)治疗进展
过去40年中，成人AML疗效有所提高，但老年患者的疗效无明显改善。成年人中随着年龄增加其发病率增加。老年AML生物学特征与年轻患者不同，发病前多有其他血液病(如MDS、MPD)、多伴有预后不良染色体、MDR基因高表达。
1.1 预后因素
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影响预后的因素有：年龄、缓解后治疗强度(年轻患者)、疾病的生物学特征(最重要的是诊断时的染色体核型)。其他预后因素有：MDR编码的细胞膜转运蛋白、高表达某些基因，如WT1、C/EBPa、BAX和BCL-2/BAX比值、AALC、EVI1、KIT以及FLT3 ITD，这些是预后不良因素。正常核型者也可出现上述基因异常。 1.2治疗策略 1.2.1 诱导治疗 对于所有年龄段的绝大多数AML患者，标准诱导方案仍是DA(3+7)。小于或等于55～60岁AML CR可达60%～80%，OS接近30%。大于55～60岁AML，CR为40%～55%，但OS仅10%～15%。lA方案可增加年轻患者的疗效，使缓解率有所提高，特别对诊断时高白细胞的病人的疗效有一定程度的提高。MA方案和其他方案相比并不能明显增加疗效。为了提高老年患者CR率，试验了多种方法，对绝大多数患者来说，这些方法并未优于传统DA方案。有报道细胞因子可提高中危AML疗效，大剂量阿糖胞苷可提高高危AML疗效。
1.2.2 缓解后治疗
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多疗程强化治疗对年轻患者(2)阿糖胞苷，但亦未明确是否有益。中、高危遗传学改变的患者可考虑造血干细胞移植。
1.2.3 异基因造血干细胞移植
1.2.3.1 CR1时行allo-HSCT：(1)低危组：包括t(8,21)，inv(16)，t(15,17)AML，这类患者复发率不超过35%。经3～4疗程大剂量阿糖胞苷有可能治愈，也可采用1～2疗程大剂量阿糖胞苷后自体干细胞移植(ASCT作用尚未确定)。对于低危患者目前不推荐在CR1时接受清髓性alloSCT。(2)中危组：第一次CR后的复发率为50%，一旦复发，挽救机会通常很小。可用3～4疗程大剂量阿糖胞苷后行配型相合同胞异基因干细胞移植，alloSCT后复发率低，无病生存率有明显提高。(3)高危组：第一次CR后的复发率为80%，长期生存率仅20%，应选用配型相合同胞干细胞移植或其他供者干细胞移植。
1.2.3.2 难治/复发AML的allo-HSCT：al-lo-HSCT具有潜在GVL效应，适用于任何复发患者。但非CRl患者疗效不如CRl后即行allo-HSCT者，二次allo-HSCT疗效显著降低，经1～2疗程含HD-Ara-C的化疗未达CR者预后通常较差，早期接受allo-HSCT可挽救部分患者。
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1.3 治疗新药
1.3.1 GO(Gemtuzumab Ozogamicin)
该药是CD33单抗与加利东霉素化学连接形成的免疫交联物，FDA批准该药用于第一次复发又不能接受强化疗的老年患者。用药后3～4个月内进行移植的患者VOD发生率增加，间隔超过3～4个月对移植影响很小。
1.3.2 多药耐药抑制剂
MDR1基因编码的P糖蛋白能将药物从细胞内泵出，与多药耐药有关。老年患者、复发/难治AML中MDR1表达率高。绝大多数药物在临床实验中无明显疗效，有些药物毒副作用明显。目前正在研究作用更强的第二代抑制剂，如Zosuquidar(LY335979)。
1.3.3 抗新生血管生成药物
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骨髓活检发现AML患者血管生成比正常骨髓多，微血管密度大。血管内皮生长因子(VEGF)可刺激白血病细胞生长、增殖，内源性VEGF水平增加与不良预后有关。小分子SU5416是VEGF受体1、2及CKIT的酪氨酸激酶抑制剂，有治疗AML的作用。VEGF抗体Beva-cizumab已进入ll期临床实验。
1.3.4 法尼基转移酶抑制剂(FTI)
RAS基因突变与髓性白血病发生有关。FTI通过干扰RAS在细胞膜定位来干扰RAS信号传导。其他法尼基蛋白，包括GTP酶蛋白Rho B、着丝粒蛋白CENP-E和CENP-F、细胞核膜核纤层蛋白A和B，也是FTI的靶蛋白。临床实验正在评价Tipifarnib(Zarnestra)的疗效。
1.3.5 组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂
在AML中自血病源融合蛋白可导致核阻遏复合体异常聚集，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与阻遏复合体的形成，HDAC抑制剂可使恶性细胞分化。正在实验的药物有SAHA、2-丙基戊酸、索酚酸肽和MS-275。体外实验证明蛋白酶体抑制剂Bortezomib单用即有抗白血病作用，与HDAC抑制剂还有协同抑制作用。1期临床实验正在进行中。
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1.3.6 FLT3及其他酪氨酸激酶抑制剂
30%的AML患者FLT3突变导致受体酪氨酸激酶持续活化，这类患者预后不良，目前有四种FLT3抑制剂正在进行临床实验。PKC-412(Novartis)、CEP-701(Cephalon)、MLN518(Mil-lennium)和SU11248(SuGen)，临床效果一般。其他酪氨酸激酶抑制剂(如Imatinib)对C-KIT阳性AML有效。
1.3.7 抗凋亡抑制剂
凋亡抑制蛋白BCL-2高表达可使肿瘤细胞对诱导凋亡的治疗耐药，预后不良。临床实验认为BCL-2反义寡核苷酸(Genasense)有效，无明显毒副作用。
1.3.8 脱氧核苷类似物
Clofarabine疗效优于其他脱氧核苷类似物(包括氟达拉滨、克拉曲滨)，而且没有神经系统毒性，临床实验结果令人鼓舞。曲沙他滨(Troxacitabine)是一种B-L对映异构核苷酸类似物，前期临床研究显示该药对AML有效。, http://www.100md.com(任汉云)
急性髓性白血病(AML)治疗进展
过去40年中，成人AML疗效有所提高，但老年患者的疗效无明显改善。成年人中随着年龄增加其发病率增加。老年AML生物学特征与年轻患者不同，发病前多有其他血液病(如MDS、MPD)、多伴有预后不良染色体、MDR基因高表达。
1.1 预后因素
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影响预后的因素有：年龄、缓解后治疗强度(年轻患者)、疾病的生物学特征(最重要的是诊断时的染色体核型)。其他预后因素有：MDR编码的细胞膜转运蛋白、高表达某些基因，如WT1、C/EBPa、BAX和BCL-2/BAX比值、AALC、EVI1、KIT以及FLT3 ITD，这些是预后不良因素。正常核型者也可出现上述基因异常。 1.2治疗策略 1.2.1 诱导治疗 对于所有年龄段的绝大多数AML患者，标准诱导方案仍是DA(3+7)。小于或等于55～60岁AML CR可达60%～80%，OS接近30%。大于55～60岁AML，CR为40%～55%，但OS仅10%～15%。lA方案可增加年轻患者的疗效，使缓解率有所提高，特别对诊断时高白细胞的病人的疗效有一定程度的提高。MA方案和其他方案相比并不能明显增加疗效。为了提高老年患者CR率，试验了多种方法，对绝大多数患者来说，这些方法并未优于传统DA方案。有报道细胞因子可提高中危AML疗效，大剂量阿糖胞苷可提高高危AML疗效。
1.2.2 缓解后治疗
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多疗程强化治疗对年轻患者(2)阿糖胞苷，但亦未明确是否有益。中、高危遗传学改变的患者可考虑造血干细胞移植。
1.2.3 异基因造血干细胞移植
1.2.3.1 CR1时行allo-HSCT：(1)低危组：包括t(8,21)，inv(16)，t(15,17)AML，这类患者复发率不超过35%。经3～4疗程大剂量阿糖胞苷有可能治愈，也可采用1～2疗程大剂量阿糖胞苷后自体干细胞移植(ASCT作用尚未确定)。对于低危患者目前不推荐在CR1时接受清髓性alloSCT。(2)中危组：第一次CR后的复发率为50%，一旦复发，挽救机会通常很小。可用3～4疗程大剂量阿糖胞苷后行配型相合同胞异基因干细胞移植，alloSCT后复发率低，无病生存率有明显提高。(3)高危组：第一次CR后的复发率为80%，长期生存率仅20%，应选用配型相合同胞干细胞移植或其他供者干细胞移植。
1.2.3.2 难治/复发AML的allo-HSCT：al-lo-HSCT具有潜在GVL效应，适用于任何复发患者。但非CRl患者疗效不如CRl后即行allo-HSCT者，二次allo-HSCT疗效显著降低，经1～2疗程含HD-Ara-C的化疗未达CR者预后通常较差，早期接受allo-HSCT可挽救部分患者。
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1.3 治疗新药
1.3.1 GO(Gemtuzumab Ozogamicin)
该药是CD33单抗与加利东霉素化学连接形成的免疫交联物，FDA批准该药用于第一次复发又不能接受强化疗的老年患者。用药后3～4个月内进行移植的患者VOD发生率增加，间隔超过3～4个月对移植影响很小。
1.3.2 多药耐药抑制剂
MDR1基因编码的P糖蛋白能将药物从细胞内泵出，与多药耐药有关。老年患者、复发/难治AML中MDR1表达率高。绝大多数药物在临床实验中无明显疗效，有些药物毒副作用明显。目前正在研究作用更强的第二代抑制剂，如Zosuquidar(LY335979)。
1.3.3 抗新生血管生成药物
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骨髓活检发现AML患者血管生成比正常骨髓多，微血管密度大。血管内皮生长因子(VEGF)可刺激白血病细胞生长、增殖，内源性VEGF水平增加与不良预后有关。小分子SU5416是VEGF受体1、2及CKIT的酪氨酸激酶抑制剂，有治疗AML的作用。VEGF抗体Beva-cizumab已进入ll期临床实验。
1.3.4 法尼基转移酶抑制剂(FTI)
RAS基因突变与髓性白血病发生有关。FTI通过干扰RAS在细胞膜定位来干扰RAS信号传导。其他法尼基蛋白，包括GTP酶蛋白Rho B、着丝粒蛋白CENP-E和CENP-F、细胞核膜核纤层蛋白A和B，也是FTI的靶蛋白。临床实验正在评价Tipifarnib(Zarnestra)的疗效。
1.3.5 组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂
在AML中自血病源融合蛋白可导致核阻遏复合体异常聚集，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与阻遏复合体的形成，HDAC抑制剂可使恶性细胞分化。正在实验的药物有SAHA、2-丙基戊酸、索酚酸肽和MS-275。体外实验证明蛋白酶体抑制剂Bortezomib单用即有抗白血病作用，与HDAC抑制剂还有协同抑制作用。1期临床实验正在进行中。
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1.3.6 FLT3及其他酪氨酸激酶抑制剂
30%的AML患者FLT3突变导致受体酪氨酸激酶持续活化，这类患者预后不良，目前有四种FLT3抑制剂正在进行临床实验。PKC-412(Novartis)、CEP-701(Cephalon)、MLN518(Mil-lennium)和SU11248(SuGen)，临床效果一般。其他酪氨酸激酶抑制剂(如Imatinib)对C-KIT阳性AML有效。
1.3.7 抗凋亡抑制剂
凋亡抑制蛋白BCL-2高表达可使肿瘤细胞对诱导凋亡的治疗耐药，预后不良。临床实验认为BCL-2反义寡核苷酸(Genasense)有效，无明显毒副作用。
1.3.8 脱氧核苷类似物
Clofarabine疗效优于其他脱氧核苷类似物(包括氟达拉滨、克拉曲滨)，而且没有神经系统毒性，临床实验结果令人鼓舞。曲沙他滨(Troxacitabine)是一种B-L对映异构核苷酸类似物，前期临床研究显示该药对AML有效。, http://www.100md.com(任汉云)