A型肉毒毒素在痉挛型脑瘫中的应用
中图分类号：R742.3 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2012)3-055-02
脑性瘫痪是出生前到生后一个月内各种原因所引起的脑损伤或发育缺陷所致的中枢性运动障碍及姿势异常，是一种非进行性脑损伤[1]。脑瘫主要表现为中枢性运动障碍和姿势异常。根据临床特点可分：痉挛型；不随意运动型；共济失调型；肌张力低下型；混合型[2]。其中痉挛型约占小儿脑性瘫痪的2/3。因此，积极探索痉挛型脑瘫的最佳治疗方法，成为各国学者研究主要方向。
目前国内外针对痉挛的处理方法有很多，常见有运动疗法，如：Bobath，Vojta中的抑制手技来改善痉挛模式， 但此法疗程长，患儿及家长往往难以坚持， 其次矫形手术是治疗脑瘫痉挛模式的传统方法，在解除痉挛方面有一定的疗效， 但无法普及应用[3]。而针对某些特定肌群的抗痉挛治疗可以减少全身副作用，无疑是最理想的。以往所应用的石炭酸神经阻滞术虽然属于局部治疗，但破坏性大，可以引起感觉神经永久性丧失[4]。
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自1997年梁惠英等在国内首次报道A型肉毒毒素(BTX-A)用于脑瘫的辅助康复治疗；直至今天已有大量的临床研究报告证实，BTX-A局部肌肉注射是治疗痉挛型脑瘫的一种简单、安全、有效的方法，并成功的解决感觉神经永久性丧失这一难题 。
1 肉毒毒素(BTX )的理化特性及作用机制
BTX是肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，根据毒素抗原的不同，将其分为A~G七个型。其中A,B,E,F为人中毒型别，C,D型为动物和家禽的中毒型别。A型毒素毒力强、性质稳定, 易于生产、提纯，因而最早被用于临床。当BTX-A注射入肌肉作用于神经肌肉接头，抑制突触前神经介质—乙酰胆碱的释放，其中经历4步[5]：(1)快速，特异，不可逆转的与突触前神经表面受体结合；(2)毒素被摄入细胞的囊泡；(3)毒素通过囊泡膜释放入胞浆中的毒素移位；(4)毒素激活蛋白分解过程，使乙酰胆碱释放受阻。通过抑制乙酰胆碱释放受阻而达到降低肌张力,缓解肌痉挛的作用。
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2 BTX-A 的临床应用
2.1 严格掌握适应证，选择合适的病例
选择BTX-A 治疗痉挛型病人最重要的标准是有相对局限的痉挛状态区域以及有明确的治疗目的。通常可从以下几方面考虑：1)症状越局限,累及的肌肉及运动功能越单纯 ,肉毒毒素的治疗效果越佳。2)应无显著固定的挛缩。3)6岁以前接受治疗，可以了解药物的最佳效果，运动功能的变化，延迟肌肉骨骼结构的变形[6]。4)有认知能力的患儿，并且家长能够配合治疗。
2.2 痉挛肌肉的定位：常见的定位方法有以下几种
2.2.1 触摸法 根据解剖知识，注射前被动屈曲患肢，在最坚硬突出部多点注射。
2.2.2 B超指引下进行注射 超下肌肉分层清楚，注射的药液部位直观。
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2.2.3 CT指引下进行注射 该技术仅用于肥胖患儿触摸不清者。
2.2.4 肌电图指引下进行注射 深层靶肌受肌肉重叠影响，可使用肌电图。
2.2.5 电刺激技术 用最小的刺激电压激发靶肌肉收缩来定位。
2.3 制剂
治疗剂量以单位 U计 ,1 U 是腹腔内注射致鼠急性中毒试验的 LD50。目前市售有四种制剂: 美国产 Botox , 英国产 Dysport , 日本产 CS2BOT 15 , 我国兰州生物制品研究所的BTX-A(衡力)，值得指出的是它们之间效价不能等同。BTX-A局部肌肉注射减轻痉挛的起效时间为12—72h，临床效果至少持续3—6个月[7]，16周左右可重复注射，但一般不能少于8周[8]。
2.4 剂量的选择
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在儿科应用中至今尚无统一的剂量，有报道指出国产衡力最大剂量不超过200 U,浓度一般为100 U/5 ml，推荐剂量3~5 /kg[9]。近年我科在临床中多以12-15 U /kg的剂量进行注射取得了较满意的治疗效果。另外有研究指出BTX-A理想单位剂量与患儿的性别，年龄，体重，诊断分型，GMFCS分级，致病因素，注射点数目无相关性，理想单位剂量与术前MAS评分存在线性正相关系[10]，并指出小腿三头肌初次BTX-A理想剂量的计算公式为：剂量(IU)=(1+1.8×MAS评分)×体重(kg)[11]。
2.5 正确的操作
肉毒毒素稀释溶解的方法不当将造成药效降低。同时还相当于类毒素注射 ,增加抗体形成的机会[12]。国产及美国产A型肉毒毒素均为冻干粉制需储存于-5～-20 ℃的冰箱备用 ,治疗时用新近配制的生理盐水稀释至所需浓度现用现配。在溶解稀释过程中不可用力冲注、摇晃，应尽量减少抽吸次数及泡沫形成 ,避免使用在室温下放置4 h 以上的溶液。若注射前用酒精清洁皮肤 ,必须待干后注射 ,因为酒精也可降低毒素活性，此外应避开血管，尽量减少软组织的损伤。
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2.6 BTX-A的安全性与禁忌证
大多数文献报告BTX-A副反应比较温和且较少出现。副反应主要为注射部位疼痛, 走路时易摔倒, 轻微的疲劳, 肌肉短时间无力等[13]。BTX-A的，禁忌症包括相对禁忌症和绝对禁忌症：对BTX-A中任何成分过敏者应列为绝对禁忌症。此外，相对禁忌症主要包括以下几方面[14]：1)BTX-A是热敏型毒素，降低温度可激活肉毒毒素所致的肌肉瘫痪，凡有发热，急性传染病者缓用；2)肌张力低下的脑瘫；3)神经肌肉接头传递障碍疾病，如：重症肌无力，4)由于氨基糖甙类抗生素，青霉胺等不仅直接干扰乙酰胆碱的释放，而且还可以通过突触后阻滞而抑制神经肌肉传递，须尽量避免同时使用，5)先天性骨发育畸形禁用。6)其他疾病：心力衰竭，肝功能障碍，重症肺炎，活动性肺结核，出凝血障碍等血液病慎用。
2.7 临床疗效的观察
评价治疗脑瘫的临床疗效目前仍然以量表评定为主，较常用的量表有[15]：粗大运动功能量表﹑儿科残疾评定量表、儿童功能独立性评定步态分析、改良Ashworth量表、综合痉挛量表关节活动度、上肢技能质量测试 、加拿大作业疗法评定、目的达到量表、墨尔本单侧上肢功能评定。经临床观察，粗大运动可作为一种评价BTX-A 治疗脑瘫患儿后运动功能改善的有效方法 ,但它对评价无行走能力的患儿的功能改善状况有一定局限性。近年来越来越多的人认为三维步态分析法(3DGA) 是一种更恰当的,有预见性的评价方法。
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综上所述，在肉毒毒素的临床治疗中应切实以功能改善为目标 ,注意权衡注射治疗后靶肌肉松弛的利弊影响, 并遵循个体化原则，盲目地多次追加注射是产生A型肉毒毒素抗体的主要危险因素。今后在治疗过程中如何进一步提高疗效，降低副反应，如何能够在长期反复使用中得益是我们关注的要点。
参考文献
[1] [2] 林庆. 小儿脑性瘫痪的定义，诊断条件与分型[J]. 中华儿科杂志,2005，43(4)： 262~264.
[3] 李琴, 张智香, 王瑛,. Bobath 法和Vojta 法治疗小儿脑性瘫痪的效果观[J]实用医技杂志, 2007,14(16): 2221~2222.
[4]. 杨超张剑锋王秋根等A型肉毒毒素在小儿痉挛型脑瘫治疗中的应用 中华医药杂志 2003，3(5)：523.
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[5] 汤晓芙，王荫椿. 肉毒毒素临床治疗手册.北京：人民卫生出版社，2005：155-156.
[6]李莎莎，周戬平，黄绍平等 肉毒毒素 A注射治疗痉挛性脑性瘫痪的研究进展[J].临床儿科杂志2007, 25 (10):873-874.
[7]. [9] 徐玲,王纪文.肉毒毒素在痉挛型脑瘫治疗中的应用及研究进展中国康复理论与实践,2006,12(9):788-790.
[8]Graham HK, Aoki KR, Autti-Ramo I, et al. Recommendation for the use of botulinum toxin type A in the management of cerebral palsy[J].GaitPosture,2000,11:67 —79.
[10-11] 刘建军，纪数荣，胡莹媛等. A型肉毒毒素缓解脑瘫痉挛的适宜剂量与相关因素研究[C]. 第三届全国儿童康复学术会论文汇编2008，05：61-65.
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[12] 汤晓芙 万新华 临床应用肉毒毒素注射治疗应注意的问题[J] 中华神经科杂志2001，34(4):68-69.
[13] CarruthersA.HistoryoftheclinicaluseofbotulinumtoxinAand B[J].ClinDermato,2003,21(6):469-472.
[14]周戬平,赵会平,高玉鹤.肉毒杆菌毒素A注射治疗小儿脑性瘫痪 [J].世界临床药物,2004,25(12):739-743.
[15] 燕铁斌许云影综合痉挛量表的信度研究 中国康复医学杂[J]. 中国康复医学杂志,2002,17:263-265., 百拇医药(杜继萍 陈立峰 何飞平 陈宏 李春 曹爱平)
脑性瘫痪是出生前到生后一个月内各种原因所引起的脑损伤或发育缺陷所致的中枢性运动障碍及姿势异常，是一种非进行性脑损伤[1]。脑瘫主要表现为中枢性运动障碍和姿势异常。根据临床特点可分：痉挛型；不随意运动型；共济失调型；肌张力低下型；混合型[2]。其中痉挛型约占小儿脑性瘫痪的2/3。因此，积极探索痉挛型脑瘫的最佳治疗方法，成为各国学者研究主要方向。
目前国内外针对痉挛的处理方法有很多，常见有运动疗法，如：Bobath，Vojta中的抑制手技来改善痉挛模式， 但此法疗程长，患儿及家长往往难以坚持， 其次矫形手术是治疗脑瘫痉挛模式的传统方法，在解除痉挛方面有一定的疗效， 但无法普及应用[3]。而针对某些特定肌群的抗痉挛治疗可以减少全身副作用，无疑是最理想的。以往所应用的石炭酸神经阻滞术虽然属于局部治疗，但破坏性大，可以引起感觉神经永久性丧失[4]。
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自1997年梁惠英等在国内首次报道A型肉毒毒素(BTX-A)用于脑瘫的辅助康复治疗；直至今天已有大量的临床研究报告证实，BTX-A局部肌肉注射是治疗痉挛型脑瘫的一种简单、安全、有效的方法，并成功的解决感觉神经永久性丧失这一难题 。
1 肉毒毒素(BTX )的理化特性及作用机制
BTX是肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，根据毒素抗原的不同，将其分为A~G七个型。其中A,B,E,F为人中毒型别，C,D型为动物和家禽的中毒型别。A型毒素毒力强、性质稳定, 易于生产、提纯，因而最早被用于临床。当BTX-A注射入肌肉作用于神经肌肉接头，抑制突触前神经介质—乙酰胆碱的释放，其中经历4步[5]：(1)快速，特异，不可逆转的与突触前神经表面受体结合；(2)毒素被摄入细胞的囊泡；(3)毒素通过囊泡膜释放入胞浆中的毒素移位；(4)毒素激活蛋白分解过程，使乙酰胆碱释放受阻。通过抑制乙酰胆碱释放受阻而达到降低肌张力,缓解肌痉挛的作用。
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2 BTX-A 的临床应用
2.1 严格掌握适应证，选择合适的病例
选择BTX-A 治疗痉挛型病人最重要的标准是有相对局限的痉挛状态区域以及有明确的治疗目的。通常可从以下几方面考虑：1)症状越局限,累及的肌肉及运动功能越单纯 ,肉毒毒素的治疗效果越佳。2)应无显著固定的挛缩。3)6岁以前接受治疗，可以了解药物的最佳效果，运动功能的变化，延迟肌肉骨骼结构的变形[6]。4)有认知能力的患儿，并且家长能够配合治疗。
2.2 痉挛肌肉的定位：常见的定位方法有以下几种
2.2.1 触摸法 根据解剖知识，注射前被动屈曲患肢，在最坚硬突出部多点注射。
2.2.2 B超指引下进行注射 超下肌肉分层清楚，注射的药液部位直观。
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2.2.3 CT指引下进行注射 该技术仅用于肥胖患儿触摸不清者。
2.2.4 肌电图指引下进行注射 深层靶肌受肌肉重叠影响，可使用肌电图。
2.2.5 电刺激技术 用最小的刺激电压激发靶肌肉收缩来定位。
2.3 制剂
治疗剂量以单位 U计 ,1 U 是腹腔内注射致鼠急性中毒试验的 LD50。目前市售有四种制剂: 美国产 Botox , 英国产 Dysport , 日本产 CS2BOT 15 , 我国兰州生物制品研究所的BTX-A(衡力)，值得指出的是它们之间效价不能等同。BTX-A局部肌肉注射减轻痉挛的起效时间为12—72h，临床效果至少持续3—6个月[7]，16周左右可重复注射，但一般不能少于8周[8]。
2.4 剂量的选择
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在儿科应用中至今尚无统一的剂量，有报道指出国产衡力最大剂量不超过200 U,浓度一般为100 U/5 ml，推荐剂量3~5 /kg[9]。近年我科在临床中多以12-15 U /kg的剂量进行注射取得了较满意的治疗效果。另外有研究指出BTX-A理想单位剂量与患儿的性别，年龄，体重，诊断分型，GMFCS分级，致病因素，注射点数目无相关性，理想单位剂量与术前MAS评分存在线性正相关系[10]，并指出小腿三头肌初次BTX-A理想剂量的计算公式为：剂量(IU)=(1+1.8×MAS评分)×体重(kg)[11]。
2.5 正确的操作
肉毒毒素稀释溶解的方法不当将造成药效降低。同时还相当于类毒素注射 ,增加抗体形成的机会[12]。国产及美国产A型肉毒毒素均为冻干粉制需储存于-5～-20 ℃的冰箱备用 ,治疗时用新近配制的生理盐水稀释至所需浓度现用现配。在溶解稀释过程中不可用力冲注、摇晃，应尽量减少抽吸次数及泡沫形成 ,避免使用在室温下放置4 h 以上的溶液。若注射前用酒精清洁皮肤 ,必须待干后注射 ,因为酒精也可降低毒素活性，此外应避开血管，尽量减少软组织的损伤。
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2.6 BTX-A的安全性与禁忌证
大多数文献报告BTX-A副反应比较温和且较少出现。副反应主要为注射部位疼痛, 走路时易摔倒, 轻微的疲劳, 肌肉短时间无力等[13]。BTX-A的，禁忌症包括相对禁忌症和绝对禁忌症：对BTX-A中任何成分过敏者应列为绝对禁忌症。此外，相对禁忌症主要包括以下几方面[14]：1)BTX-A是热敏型毒素，降低温度可激活肉毒毒素所致的肌肉瘫痪，凡有发热，急性传染病者缓用；2)肌张力低下的脑瘫；3)神经肌肉接头传递障碍疾病，如：重症肌无力，4)由于氨基糖甙类抗生素，青霉胺等不仅直接干扰乙酰胆碱的释放，而且还可以通过突触后阻滞而抑制神经肌肉传递，须尽量避免同时使用，5)先天性骨发育畸形禁用。6)其他疾病：心力衰竭，肝功能障碍，重症肺炎，活动性肺结核，出凝血障碍等血液病慎用。
2.7 临床疗效的观察
评价治疗脑瘫的临床疗效目前仍然以量表评定为主，较常用的量表有[15]：粗大运动功能量表﹑儿科残疾评定量表、儿童功能独立性评定步态分析、改良Ashworth量表、综合痉挛量表关节活动度、上肢技能质量测试 、加拿大作业疗法评定、目的达到量表、墨尔本单侧上肢功能评定。经临床观察，粗大运动可作为一种评价BTX-A 治疗脑瘫患儿后运动功能改善的有效方法 ,但它对评价无行走能力的患儿的功能改善状况有一定局限性。近年来越来越多的人认为三维步态分析法(3DGA) 是一种更恰当的,有预见性的评价方法。
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综上所述，在肉毒毒素的临床治疗中应切实以功能改善为目标 ,注意权衡注射治疗后靶肌肉松弛的利弊影响, 并遵循个体化原则，盲目地多次追加注射是产生A型肉毒毒素抗体的主要危险因素。今后在治疗过程中如何进一步提高疗效，降低副反应，如何能够在长期反复使用中得益是我们关注的要点。
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