酒精性肝病发病机制的研究现状
【摘要】 目的酒精性肝病(alcoholic liver disease)是因长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤,主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝﹑酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这3种形式可单独或混合存在。酒精性肝病的发病机制相当复杂,已成为最近几年研究的热点,本文综述了近年来有关酒精性肝病发病机制的研究进展。
【关键词】 酒精性肝病TNF-a NF-KB营养因素遗传
【中图分类号】R575.5【文献标识码】 B 【文章编号】1005-0515(2010)005-039-02
酒精性肝病(ALD)是因长期过量饮酒导致的中毒性肝损伤,根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组提出的酒精性肝病病理学诊断标准,可分为轻型酒精性肝病,酒精性脂肪肝,酒精性肝炎,酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化5种类型,ALD是西方国家导致肝硬化最主要的原因,也是常见十大死因之一。随着我国经济的发展和人民生活习惯的改变,ALD的发病率也呈逐年上升的趋势,酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[1]。关于ALD的发病机制,目前尚未完全阐明,主要从一下几个方面诠释如乙醛的毒性作用,内毒素炎症介质和细胞因子的作用,氧化应激与自由基,肝细胞蛋白质的改变及诱导的免疫反应,肝星状细胞活化与肝纤维化进展。而继发性免疫反应内毒素诱导的炎症反应﹑细胞因子的作用则起关键作用[2]。因此,对ALD发病机制的研究很有必要,对临床诊断ALD和指导用药提供依据。
, 百拇医药
肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ADH)和微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)进行氧化代谢,当血循环中乙醇含量较低时,主要由ADH代谢,而血中乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由MEOS起作用,乙醇诱导的细胞色素P450称为P450IIE1或CYP2E1[3]。研究表明,长期大量饮酒可使得肠通透性明显增加,酒精可影响Kupffer细胞的吞噬﹑杀菌和生成因子等功能使肝脏对LPS的清除减少,血液中的LPS增高,引起内毒素血症,LPS首先与血浆中的LBP结合,LBP为血清中的一种糖蛋白,对各类细菌的类脂A均具高度聚合力,能与LPS形成LPS-LBP复合物。它不仅直接损伤肝细胞,更重要的是使Kupffer细胞清道夫受体表达下调,对内毒素清除作用下降,防御能力降低;同时内毒素对Kupffer细胞激活作用增强,诱导 NF-KB的活化,进而释放细胞因子和炎症介质如TNF-a﹑IL-6﹑IL-8等,加重对肝细胞损伤[4-5]。
国内外研究表明,肝脏Kupffer细胞和血窦内皮细胞过量分泌的TNF-a和IL-6等细胞因子是引起肝细胞严重坏死的重要介质,在酒精性脂肪肝,酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者血清TNF-a(ELISA检测)活性明显高于正常对照组,说明TNF-a参与了酒精性肝损伤的过程 [6]。IL-6可由单核细胞和巨噬细胞等多种细胞产生,IL-6作为肝细胞刺激因子,可直接刺激肝细胞增生分泌胶原;刺激储脂细胞增生并合成胶原﹑层连蛋白和蛋白多糖;刺激肝细胞﹑储脂细胞及库否细胞分泌多种细胞因子,引起这些细胞因子的致纤维化作用;也可促进a2-巨球蛋白的表达,抑制胶原酶的活性,减少胶原蛋白降解使肝脏胶原沉积,促进肝纤维化的形成,加重对肝脏的损害[7-8]。
, 百拇医药
近年来,人们对凋亡调控的研究也不断深入,已经认识到凋亡蛋白酶(caspase)﹑Bcl-2蛋白家族﹑死亡受体等均参与细胞凋亡的调控。而上述的许多基因均受到NF-KB的调控,因此,NF-KB在细胞凋亡中具有重要的作用,应激及炎性状态下,核转录因子NF-KB激活后调控基因的表达特别是TNF-a,ALD患者血清TNF-a主要参与肝细胞的凋亡, TNF-a通过死亡受体途径和线粒体途径参与肝细胞的凋亡,这两个通路是紧密联系在一起的,主要的凋亡效应通过TNF-a与TNFR1结合,所有的凋亡通路显示线粒体起到了中枢性的作用,因此,阻断TNF-a诱导的肝细胞凋亡信号及促凋亡基因Caspase-3的表达,可阻止肝细胞凋亡和坏死,为肝细胞异常凋亡的治疗和防治有积极意义。
此外,还有很多因素与ALD密切相关,如营养因素﹑免疫机制﹑遗传因素和性别等。(1)研究表明,长期大量饮酒可引起消化吸收障碍而继发营养不良,而使蛋白质﹑维生素和矿物质缺乏,如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化[9]。(2)酒精可促使T细胞功能失常,进而损伤肝细胞;酒精对Kupffer细胞的功能有抑制作用,乙醇及其代谢产物乙醛等与蛋白质结合形成加和物,主要见于肝脏中央静脉的周围,也是肝损害最易发生的部位[10]。(3)遗传因素被认为与ALD的发生密切相关,目前研究的方向主要集中于表达酒精代谢酶系统的基因,如乙醇脱氢酶(ADH)﹑乙醛脱氢酶(ALDH)和细胞色素P450同工酶。
, 百拇医药
总之,对ALD发病机制的认识将有助于提高ALD的预防和治疗措施,其前景十分乐观。ALD的发病机制相当复杂,应认识到某些细胞因子对肝细胞凋亡﹑坏死﹑肝纤维化和肝硬化具有潜在的影响,有目的的选择治疗措施可减少细胞因子对肝细胞的损害作用。必须强调的是,防治ALD最根本的手段仍是戒酒。
参考文献
1.崔香丹, 金武丕, and 李香, 大鼠酒精性肝病细胞凋亡中Caspase-3、NF—κB的表达. 陕西医学杂志, 2009(3): p. 273-275.
2.Yang, S.-S., Alcoholic Liver Disease: Clinical and Sonographic Features. Journal of Medical Ultrasound, 2008. 16(2): p. 140-149.
3.Wang, X., et al., Chronic ethanol feeding potentiates Fas Jo2-induced hepatotoxicity: Role of CYP2E1 and TNF-[alpha] and activation of JNK and P38 MAP kinase. Free Radical Biology and Medicine, 2009. 47(5): p. 518-528.
, 百拇医药
4.孙艳, et al., 酒精性肝病发病机制的研究进展. 吉林医学, 2006. 27(3): p. 230-231.
5.Butura, A., et al., The impact of CYP2E1 on the development of alcoholic liver disease as studied in a transgenic mouse model. Journal of Hepatology, 2009. 50(3): p. 572-583.
6.鲁晓岚, et al., TNFα、Leptin-Rb、NF-κB和PPAR-γ在酒精性肝病大鼠肝细胞中的表达. 西安交通大学学报:医学版, 2008. 29(5): p. 508-512.
7.Gonzalez-Quintela, A., et al., Serum TNF-[alpha] levels in relation to alcohol consumption and common TNF gene polymorphisms. Alcohol, 2008. 42(6): p. 513-518.
8.赵红燕, 史立君, and 齐荣, Tgf-β1和tnf-α及il-6与酒精性肝病的关系. 国际消化病杂志, 2009(2): p. 148-150.
9.张媛, et al., 磷脂酰胆碱对酒精性肝病保护作用的研究进展. 生物技术通讯, 2009. 20(3): p. 439-441.
10.黎莉 and 陈伟庆, 酒精性肝病的免疫损伤机制及治疗现状. 现代医药卫生, 2008. 24(14): p. 2130-2132.
(责任审校:张倩), 百拇医药(吕海燕 王 沁)
【关键词】 酒精性肝病TNF-a NF-KB营养因素遗传
【中图分类号】R575.5【文献标识码】 B 【文章编号】1005-0515(2010)005-039-02
酒精性肝病(ALD)是因长期过量饮酒导致的中毒性肝损伤,根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组提出的酒精性肝病病理学诊断标准,可分为轻型酒精性肝病,酒精性脂肪肝,酒精性肝炎,酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化5种类型,ALD是西方国家导致肝硬化最主要的原因,也是常见十大死因之一。随着我国经济的发展和人民生活习惯的改变,ALD的发病率也呈逐年上升的趋势,酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[1]。关于ALD的发病机制,目前尚未完全阐明,主要从一下几个方面诠释如乙醛的毒性作用,内毒素炎症介质和细胞因子的作用,氧化应激与自由基,肝细胞蛋白质的改变及诱导的免疫反应,肝星状细胞活化与肝纤维化进展。而继发性免疫反应内毒素诱导的炎症反应﹑细胞因子的作用则起关键作用[2]。因此,对ALD发病机制的研究很有必要,对临床诊断ALD和指导用药提供依据。
, 百拇医药
肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ADH)和微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)进行氧化代谢,当血循环中乙醇含量较低时,主要由ADH代谢,而血中乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由MEOS起作用,乙醇诱导的细胞色素P450称为P450IIE1或CYP2E1[3]。研究表明,长期大量饮酒可使得肠通透性明显增加,酒精可影响Kupffer细胞的吞噬﹑杀菌和生成因子等功能使肝脏对LPS的清除减少,血液中的LPS增高,引起内毒素血症,LPS首先与血浆中的LBP结合,LBP为血清中的一种糖蛋白,对各类细菌的类脂A均具高度聚合力,能与LPS形成LPS-LBP复合物。它不仅直接损伤肝细胞,更重要的是使Kupffer细胞清道夫受体表达下调,对内毒素清除作用下降,防御能力降低;同时内毒素对Kupffer细胞激活作用增强,诱导 NF-KB的活化,进而释放细胞因子和炎症介质如TNF-a﹑IL-6﹑IL-8等,加重对肝细胞损伤[4-5]。
国内外研究表明,肝脏Kupffer细胞和血窦内皮细胞过量分泌的TNF-a和IL-6等细胞因子是引起肝细胞严重坏死的重要介质,在酒精性脂肪肝,酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者血清TNF-a(ELISA检测)活性明显高于正常对照组,说明TNF-a参与了酒精性肝损伤的过程 [6]。IL-6可由单核细胞和巨噬细胞等多种细胞产生,IL-6作为肝细胞刺激因子,可直接刺激肝细胞增生分泌胶原;刺激储脂细胞增生并合成胶原﹑层连蛋白和蛋白多糖;刺激肝细胞﹑储脂细胞及库否细胞分泌多种细胞因子,引起这些细胞因子的致纤维化作用;也可促进a2-巨球蛋白的表达,抑制胶原酶的活性,减少胶原蛋白降解使肝脏胶原沉积,促进肝纤维化的形成,加重对肝脏的损害[7-8]。
, 百拇医药
近年来,人们对凋亡调控的研究也不断深入,已经认识到凋亡蛋白酶(caspase)﹑Bcl-2蛋白家族﹑死亡受体等均参与细胞凋亡的调控。而上述的许多基因均受到NF-KB的调控,因此,NF-KB在细胞凋亡中具有重要的作用,应激及炎性状态下,核转录因子NF-KB激活后调控基因的表达特别是TNF-a,ALD患者血清TNF-a主要参与肝细胞的凋亡, TNF-a通过死亡受体途径和线粒体途径参与肝细胞的凋亡,这两个通路是紧密联系在一起的,主要的凋亡效应通过TNF-a与TNFR1结合,所有的凋亡通路显示线粒体起到了中枢性的作用,因此,阻断TNF-a诱导的肝细胞凋亡信号及促凋亡基因Caspase-3的表达,可阻止肝细胞凋亡和坏死,为肝细胞异常凋亡的治疗和防治有积极意义。
此外,还有很多因素与ALD密切相关,如营养因素﹑免疫机制﹑遗传因素和性别等。(1)研究表明,长期大量饮酒可引起消化吸收障碍而继发营养不良,而使蛋白质﹑维生素和矿物质缺乏,如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化[9]。(2)酒精可促使T细胞功能失常,进而损伤肝细胞;酒精对Kupffer细胞的功能有抑制作用,乙醇及其代谢产物乙醛等与蛋白质结合形成加和物,主要见于肝脏中央静脉的周围,也是肝损害最易发生的部位[10]。(3)遗传因素被认为与ALD的发生密切相关,目前研究的方向主要集中于表达酒精代谢酶系统的基因,如乙醇脱氢酶(ADH)﹑乙醛脱氢酶(ALDH)和细胞色素P450同工酶。
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总之,对ALD发病机制的认识将有助于提高ALD的预防和治疗措施,其前景十分乐观。ALD的发病机制相当复杂,应认识到某些细胞因子对肝细胞凋亡﹑坏死﹑肝纤维化和肝硬化具有潜在的影响,有目的的选择治疗措施可减少细胞因子对肝细胞的损害作用。必须强调的是,防治ALD最根本的手段仍是戒酒。
参考文献
1.崔香丹, 金武丕, and 李香, 大鼠酒精性肝病细胞凋亡中Caspase-3、NF—κB的表达. 陕西医学杂志, 2009(3): p. 273-275.
2.Yang, S.-S., Alcoholic Liver Disease: Clinical and Sonographic Features. Journal of Medical Ultrasound, 2008. 16(2): p. 140-149.
3.Wang, X., et al., Chronic ethanol feeding potentiates Fas Jo2-induced hepatotoxicity: Role of CYP2E1 and TNF-[alpha] and activation of JNK and P38 MAP kinase. Free Radical Biology and Medicine, 2009. 47(5): p. 518-528.
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4.孙艳, et al., 酒精性肝病发病机制的研究进展. 吉林医学, 2006. 27(3): p. 230-231.
5.Butura, A., et al., The impact of CYP2E1 on the development of alcoholic liver disease as studied in a transgenic mouse model. Journal of Hepatology, 2009. 50(3): p. 572-583.
6.鲁晓岚, et al., TNFα、Leptin-Rb、NF-κB和PPAR-γ在酒精性肝病大鼠肝细胞中的表达. 西安交通大学学报:医学版, 2008. 29(5): p. 508-512.
7.Gonzalez-Quintela, A., et al., Serum TNF-[alpha] levels in relation to alcohol consumption and common TNF gene polymorphisms. Alcohol, 2008. 42(6): p. 513-518.
8.赵红燕, 史立君, and 齐荣, Tgf-β1和tnf-α及il-6与酒精性肝病的关系. 国际消化病杂志, 2009(2): p. 148-150.
9.张媛, et al., 磷脂酰胆碱对酒精性肝病保护作用的研究进展. 生物技术通讯, 2009. 20(3): p. 439-441.
10.黎莉 and 陈伟庆, 酒精性肝病的免疫损伤机制及治疗现状. 现代医药卫生, 2008. 24(14): p. 2130-2132.
(责任审校:张倩), 百拇医药(吕海燕 王 沁)
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