原发性胆汁性肝硬化47例临床分析(2)
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3.5 治疗及预后：住院期间给予甘草酸制剂、苦黄、谷胱甘肽等护肝退黄，同时服用优思弗(熊去氧胆酸13~15mg/kg)，住院过中32例患者症状及生化指标明显改善，胆红素、ALP下降>50%以上。15例症状改善不明显、ALP、GGT下降幅度较小，7例患者同意加激素治疗，3例好转，都未用其他免疫抑制剂治疗。2年以上随访病例18例，其中有8例胆汁淤积、黄疸进行性上升，已有3例死于肝衰竭；1例发生肝癌和2例死于上消化道出血。
表2肝功能各项指标情况
表3 自身抗体各项指标检查情况
4 讨论
原发性胆汁性肝硬化(PBC)确切的发病机制仍未完全阐明，近年来，国外PBC的发病率呈日益增多的趋势；我国PBC的发病率占自身免疫性肝病的60%以上，死亡率在肝硬化中约占2%。PBC是慢性进行性胆汁淤积性肝病，临床上起病隐匿，早期症状轻微，病程呈渐进性，逐渐出现进行性黄疸、皮肤瘙痒、腹痛、腹胀、肝脾肿大，晚期出现肝硬化门脉高压症的临床表现，少数可发展为肝细胞癌，多数患者死于肝功能衰竭。由于PBC临床表现不典型，部分患者被诊断为病毒性肝炎(未定型)或非甲非戊型肝炎[3]；部分患者以皮肤瘙痒为首发症状，早期肝损不明显，误诊为皮肤病。直至病情迁延数年甚至数十年发展为肝硬化，才被诊断为PBC。由于未能及时明确病因，这些患者往往失去了最佳治疗时机，预后极差，造成家庭极大的痛苦和经济负担。
目前诊断依赖于临床表现、病理组织学和特异性自身抗体检测。PBC发病好发于35~65岁女性，本组资料47例，女性占42例，平均年龄(59.32±9.54)岁，与文献报道相似。患者就诊时多表现为乏力、纳差、尿黄、皮肤瘙痒、黄疸进行性上升、腹部不适，查体发现肝脾大、肝硬化腹水、门脉高压，部分患者可伴有干燥综合征、色素沉着、骨质疏松、脂肪泻等。瘙痒可能与胆盐淤积，激素水平失调和中枢阿片肽的异常调节有关。肝功能检查ALP、GGT升高明显高于ALT、AST升高程度。随着疾病的进展，血清中总胆红素(TBIL)呈进行性上升，以直接胆红素(DBIL)为主，碱性磷酸酶ALP、r-谷氨酰转移酶GGT、DBIL升高均提示PBC患者胆管损害后表现胆汁淤积，胆汁成分在血液潴留，表现为高胆固醇血症；由于肝细胞受损，可以出现白蛋白(ALB)降低、球蛋白(GLB)升高、白球比例倒置。本文TBIL、CHOL、GLB、ALP、GGT见明显升高，与文献报道相一致[4]，ALP、GGT升高是PBC患者肝功能损害的特征性改变。PBC发生时若GGT和ALP均升高，可协助判断ALP为肝源性升高，同时也可作为疗效判断的参考指标。
本病发生与自身免疫机制有关，抗线粒体抗体(antimitochondrial antibodies,AMA)是PBC的主要血清学指标，95%以上PBC患者血清中存在高滴度的AMA，其中AMA-M2最为明显，为PBC特异性抗体；约60%患者存在抗平滑肌抗体(SMA)，50%以上有抗核抗体(ANA)[5]。因此，有异常表达线粒体抗原成分的肝胆管上皮细胞受到T细胞免疫攻击，形成非化脓性胆管炎及胆汁淤积，淤积的疏水性胆汁酸进一步引起胆管上皮细胞和肝细胞坏死，从而加重胆汁淤积。本资料显示AMA-M2为53.19%，同时，抗肝/肾微粒体抗体(LKM1)、抗核心蛋白抗体(GP210 )、抗核抗体(ANA)均有表达，提示PBC与自身免疫有关。本资料中AMA-M2阳性率较文献报道低，可能原因:(1)与患者检测时间有关，处于疾病发展的不同阶段，出现了阳性向阴性转换，错过了阳性时机;(2)部分患者可能为自身免疫性胆管炎(Autoimmune Cholangitis, AIC)，即AMA阴性的PBC;(3)可能存在种族差异，尚需收集大样本进一步证实。
本组47例PBC患者均出现病理学改变，主要表现在胆管上，尤以小胆管明显，以淋巴细胞为主的周围炎细胞浸润明显明显，这与文献报道相符[6];同时也观察到其他胆管也出现不同程度的改变，肝细胞出现不同程度的变性，主要是肝细胞的坏死。根据AASLD的诊断标准，如患者AMA高滴度阳性(>1:40)且存在典型的临床表现和生化异常，则不需行肝穿刺活检即可作出PBC的诊断。临床上很大一部分患者虽有典型肝内胆汁淤积症状和肝功能改变，但血清AMA-M2却为阴性，这部分患者行肝穿刺活检组织病理学检查如发现典型的PBC病理特征，可诊断为PBC，称之为AMA阴性的PBC[7]。
本病易误诊，对于不明原因的肝炎、肝硬化要进行仔细的分析，发现伴有类风湿关节炎、甲状腺炎、皮肌炎、口眼综合症时，要警惕PBC，B超、生化等常规检查外进行必要的自身抗体AMA等的检测。优思弗(熊去氧胆酸，UDCA)是目前唯一认为对PBC有肯定疗效的药物，明显改善症状及生化指标，对乏力、皮肤瘙痒的疗效不肯定，对骨折疏松无效。其机理是UDCA可减低疏水肝细胞毒性胆酸的水平，增加胆红素与可溶性UDCA的结合，抑制HLA的表达，减少细胞因子的产生，抑制淋巴细胞活性而发挥免疫调节作用[8]。但UDCA对晚期PBC患者作用甚微，免疫抑制剂无足够的证据应用于PBC患者，糖皮质激素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂疗效有限，但在某些病例单药治疗无效时联合应用可取得一定效果[9]。晚期PBC主要死亡原因为肝功能衰竭、肝性脑病、上消化道出血。
参考文献
[1] Wong GL,Hui AY,Wong VW,et al.A retrospective study on clinical features and prognostic factors of biopsy-proven primary biliary cirrhosis in Chinese patients [J].Am.J Gastroenterol 2005,100:2205.
[2] Heathcote EJ.M anagementof primary biliary cirrhosis.The American Association for the study of Liver Diseases Practice Guideline[J] ......
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