片剂崩解不合格的原因分析及解决方法
【中图分类号】R944.4【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2009)05-0265-02
崩解迟缓是影响片剂质量的主要因素之一，药典根据片剂作用部位与吸收不同，除了含片等不作崩解检查外，对其他片剂崩解时限均有不同要求。笔者对我市医院片剂使用和药厂片剂生产调查发现片剂崩解迟缓现象时有发生，现就造成片剂崩解迟缓的原因及解决办法总结如下：
1 片剂崩解的机制
片剂崩解的机制可能因制片所用的原料和辅料的不同而异。用水溶性药物及辅料制成的片剂透水后，主药和辅料溶解；有的片剂中含有可溶性成分，透入水后可溶性成分溶解而形成很多溶蚀孔而使片剂崩解；有的片剂之所以能成型，与可溶性成分在粒子间形成固体桥有关，透水后，水溶性固体桥溶解，结合力瓦解，使片剂崩解；有的片剂中含有遇水可产生气体(如泡腾剂)的崩解剂等等，其崩解机制易理解。但多数片剂均需加入崩解剂以促使片剂崩解，其机制与上述情况有所不同。目前有以下几种学说说明崩解的原因：
1.1 崩解剂吸水膨胀而使片剂崩解：即崩解剂在干燥状态时有吸水性，吸水后体积膨胀，使片剂的结合力瓦解。淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素等都有吸水膨胀的性能，都要有崩解作用。
1.2 崩解剂增强片剂的吸水性：即崩解剂的作用是增强片剂的吸水性磺胺嘧啶的塑性很强，压缩时易发生塑性形变，如果不加入淀粉，压出的片子的孔隙很小，而且孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解缓慢；当加入淀粉混均后压片，由于淀粉的可压性不够好，所以能增加该片的孔隙率，淀粉在孔隙中成链状排列，形成亲水性的通道，使水易于透入，从而加快了该片剂的崩解。
1.3 润湿热：片剂浸入水中并被润湿时，产生润湿热并使片剂孔隙中和空气膨胀，使片剂崩解。生产实践表明，大多数片剂在压片时所用的压力越大，压成的片子的崩解越慢。这是因为颗粒被压成片剂后，原辅料的润湿热下降所致。
2 生产过程中所致的片剂崩解不合格原因的分析
2.1 崩解剂处理不当：阿司匹林片中用外加干燥淀粉做崩解剂，如淀粉干燥不充分，则淀粉的吸水膨胀作用就不强，崩解作用迟缓。
2.2 黏合剂的黏性太强或用量太多：致使压片后形成的固体桥难以被溶解，而使崩解不合格。在实际生产中黏合剂的制备工艺多是定性的予以描述，因此操作人员的不同、所用物料的不同等均可造成黏合剂黏性的差异和用量的差异，而致使压出的片剂崩解不合格。
2.3 制软材时搅拌时间过长或搅拌机速度过高：会造成所制颗粒的硬度过硬过粗，从而降低了颗粒内的孔隙率使水难以透入，造成崩解不合格；同样制湿粒的过程也可视为一个软材再搅拌过程，它也会使所制颗粒过硬过粗。
2.4 总混时间不适宜：总混时间不足，可使疏水性的润滑剂分布、包裹不均匀，包裹润滑剂较多的颗粒由于疏水性增强而在压成片子后崩解不合格。
2.5 压片机压力太大：使压出片剂过于坚硬，减少了片剂内部的孔隙率和片子的表面积，从而使水分不易透入片子内部，使片剂的崩解不合格。
3 生产过程中片剂崩解不合格影响因素分析
3.1 主药的影响：主药的性状和理化性质，如晶形、结晶水、黏度、溶解度、粒度等及主药的稳定性对片剂的崩解时限有较大的影响。
3.2 赋形剂影响：稀释剂影响，稀释剂本身具有一定的黏合性，且用量较大时，如糊精、糖粉或使用疏水性的稀释剂，可延长片剂的崩解时间；黏合剂的影响，黏合剂对片剂的崩解时限影响较大，这可能是由于胶类物质形成的屏障延缓了水合的透入，影响了片剂溶解或分散的速度；崩解剂的影响：崩解剂可促进片剂的崩解。它可以看成是在人体胃环境中的分散剂。理想的崩解剂不仅使药物崩解为颗粒状，而且还能将颗粒崩解为粉粒；润滑剂的影响：润滑剂对片剂的崩解有显著的影响，润滑剂多为疏水性物质，可延长片剂的崩解时间，阻碍水分进入片剂内部，用量越大，影响越大。另外润滑剂的品种不同，其疏水性不同所以不同润滑剂对片剂崩解有差异。常用润滑剂影响崩解强的顺序为：硬脂铝镁>硬脂酸>矿物油>滑石粉。
4 生产过程中片剂崩解不合格的解决方法
4.1 外加崩解剂法：由于崩解剂处理不当或黏合剂太强或黏合剂用量过大时等，一般可外加羧甲淀粉钠0.4%～1.0%(W/W)，加入方法需按片剂外加物料的要求来做，总混时间也需比正常生产总混时间略长5min左右；因羧甲淀粉钠吸水后，容积大幅度增加，为优良的崩解剂。不溶于水的药物或可溶于水的药物的片剂用本品作崩解剂，其崩解作用都较好。但必须注意外加羧甲淀粉钠的量不宜偏大，否则虽能解决崩解问题，但会显著影响片剂外观，使片子过松或易碎。
4.2 外加表面活性剂法：表面活性剂由于具有润湿、增溶等作用，故也可用于片剂之中，以使片剂表面易被水所润湿而使表面的药物逐渐被溶解，同时也可使孔隙的亲水性增强，而使水透入，促使片剂崩解。一般用聚山梨酸80的2%乙醇溶液(V/V)，用量0.5%～2.0%。当乙醇被挥发后，实际片重的增加其实很小，这是这一方法的优点。但聚山梨酸80有一定的恶臭，对片剂的气味有影响，故应小心谨慎。本方法适用于疏水性药物，且颗粒细小、水分偏低的情况。在这种颗粒情况下，压出的片剂孔隙很小，而且因表面疏水孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解不合格。
4.3 将过粗过硬的颗粒粉碎，增加了颗粒的表面积或使颗粒表面的润滑剂由于颗粒的粉碎而分布均匀，从而促使片剂的崩解。本方法适用于亲水性药物。但应注意颗粒不粉碎过细，否则会导致物料分层、压片时出现塞冲等现象。
4.4 补加水分法：当亲水性药物的颗粒干燥过度时，颗粒表面因失水及润滑剂的包裹而使孔隙被封闭，阻碍了水分的透入，导致片剂崩解不合格。一般可根据中间体片重的大小来估计应补水分。
造成片剂崩解迟缓的原因较多，较复杂，除上述影响片剂崩解的因素外片剂贮存时间及条件也有影响，在工艺上，要采用新技术，新工艺，提高片剂内在和外观质量。
【参考文献】
[1] 吴涓.5种国产奥美拉唑片剂体外溶出度比较.中国新药与临床杂志，2003，18：75~77.
[2] 王希和.药物制剂的体内处置与合理用药.北京：中国医药科技出版社，2001：104.
[收稿 2008-12-30], 百拇医药(夏明奎)
崩解迟缓是影响片剂质量的主要因素之一，药典根据片剂作用部位与吸收不同，除了含片等不作崩解检查外，对其他片剂崩解时限均有不同要求。笔者对我市医院片剂使用和药厂片剂生产调查发现片剂崩解迟缓现象时有发生，现就造成片剂崩解迟缓的原因及解决办法总结如下：
1 片剂崩解的机制
片剂崩解的机制可能因制片所用的原料和辅料的不同而异。用水溶性药物及辅料制成的片剂透水后，主药和辅料溶解；有的片剂中含有可溶性成分，透入水后可溶性成分溶解而形成很多溶蚀孔而使片剂崩解；有的片剂之所以能成型，与可溶性成分在粒子间形成固体桥有关，透水后，水溶性固体桥溶解，结合力瓦解，使片剂崩解；有的片剂中含有遇水可产生气体(如泡腾剂)的崩解剂等等，其崩解机制易理解。但多数片剂均需加入崩解剂以促使片剂崩解，其机制与上述情况有所不同。目前有以下几种学说说明崩解的原因：
1.1 崩解剂吸水膨胀而使片剂崩解：即崩解剂在干燥状态时有吸水性，吸水后体积膨胀，使片剂的结合力瓦解。淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素等都有吸水膨胀的性能，都要有崩解作用。
1.2 崩解剂增强片剂的吸水性：即崩解剂的作用是增强片剂的吸水性磺胺嘧啶的塑性很强，压缩时易发生塑性形变，如果不加入淀粉，压出的片子的孔隙很小，而且孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解缓慢；当加入淀粉混均后压片，由于淀粉的可压性不够好，所以能增加该片的孔隙率，淀粉在孔隙中成链状排列，形成亲水性的通道，使水易于透入，从而加快了该片剂的崩解。
1.3 润湿热：片剂浸入水中并被润湿时，产生润湿热并使片剂孔隙中和空气膨胀，使片剂崩解。生产实践表明，大多数片剂在压片时所用的压力越大，压成的片子的崩解越慢。这是因为颗粒被压成片剂后，原辅料的润湿热下降所致。
2 生产过程中所致的片剂崩解不合格原因的分析
2.1 崩解剂处理不当：阿司匹林片中用外加干燥淀粉做崩解剂，如淀粉干燥不充分，则淀粉的吸水膨胀作用就不强，崩解作用迟缓。
2.2 黏合剂的黏性太强或用量太多：致使压片后形成的固体桥难以被溶解，而使崩解不合格。在实际生产中黏合剂的制备工艺多是定性的予以描述，因此操作人员的不同、所用物料的不同等均可造成黏合剂黏性的差异和用量的差异，而致使压出的片剂崩解不合格。
2.3 制软材时搅拌时间过长或搅拌机速度过高：会造成所制颗粒的硬度过硬过粗，从而降低了颗粒内的孔隙率使水难以透入，造成崩解不合格；同样制湿粒的过程也可视为一个软材再搅拌过程，它也会使所制颗粒过硬过粗。
2.4 总混时间不适宜：总混时间不足，可使疏水性的润滑剂分布、包裹不均匀，包裹润滑剂较多的颗粒由于疏水性增强而在压成片子后崩解不合格。
2.5 压片机压力太大：使压出片剂过于坚硬，减少了片剂内部的孔隙率和片子的表面积，从而使水分不易透入片子内部，使片剂的崩解不合格。
3 生产过程中片剂崩解不合格影响因素分析
3.1 主药的影响：主药的性状和理化性质，如晶形、结晶水、黏度、溶解度、粒度等及主药的稳定性对片剂的崩解时限有较大的影响。
3.2 赋形剂影响：稀释剂影响，稀释剂本身具有一定的黏合性，且用量较大时，如糊精、糖粉或使用疏水性的稀释剂，可延长片剂的崩解时间；黏合剂的影响，黏合剂对片剂的崩解时限影响较大，这可能是由于胶类物质形成的屏障延缓了水合的透入，影响了片剂溶解或分散的速度；崩解剂的影响：崩解剂可促进片剂的崩解。它可以看成是在人体胃环境中的分散剂。理想的崩解剂不仅使药物崩解为颗粒状，而且还能将颗粒崩解为粉粒；润滑剂的影响：润滑剂对片剂的崩解有显著的影响，润滑剂多为疏水性物质，可延长片剂的崩解时间，阻碍水分进入片剂内部，用量越大，影响越大。另外润滑剂的品种不同，其疏水性不同所以不同润滑剂对片剂崩解有差异。常用润滑剂影响崩解强的顺序为：硬脂铝镁>硬脂酸>矿物油>滑石粉。
4 生产过程中片剂崩解不合格的解决方法
4.1 外加崩解剂法：由于崩解剂处理不当或黏合剂太强或黏合剂用量过大时等，一般可外加羧甲淀粉钠0.4%～1.0%(W/W)，加入方法需按片剂外加物料的要求来做，总混时间也需比正常生产总混时间略长5min左右；因羧甲淀粉钠吸水后，容积大幅度增加，为优良的崩解剂。不溶于水的药物或可溶于水的药物的片剂用本品作崩解剂，其崩解作用都较好。但必须注意外加羧甲淀粉钠的量不宜偏大，否则虽能解决崩解问题，但会显著影响片剂外观，使片子过松或易碎。
4.2 外加表面活性剂法：表面活性剂由于具有润湿、增溶等作用，故也可用于片剂之中，以使片剂表面易被水所润湿而使表面的药物逐渐被溶解，同时也可使孔隙的亲水性增强，而使水透入，促使片剂崩解。一般用聚山梨酸80的2%乙醇溶液(V/V)，用量0.5%～2.0%。当乙醇被挥发后，实际片重的增加其实很小，这是这一方法的优点。但聚山梨酸80有一定的恶臭，对片剂的气味有影响，故应小心谨慎。本方法适用于疏水性药物，且颗粒细小、水分偏低的情况。在这种颗粒情况下，压出的片剂孔隙很小，而且因表面疏水孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解不合格。
4.3 将过粗过硬的颗粒粉碎，增加了颗粒的表面积或使颗粒表面的润滑剂由于颗粒的粉碎而分布均匀，从而促使片剂的崩解。本方法适用于亲水性药物。但应注意颗粒不粉碎过细，否则会导致物料分层、压片时出现塞冲等现象。
4.4 补加水分法：当亲水性药物的颗粒干燥过度时，颗粒表面因失水及润滑剂的包裹而使孔隙被封闭，阻碍了水分的透入，导致片剂崩解不合格。一般可根据中间体片重的大小来估计应补水分。
造成片剂崩解迟缓的原因较多，较复杂，除上述影响片剂崩解的因素外片剂贮存时间及条件也有影响，在工艺上，要采用新技术，新工艺，提高片剂内在和外观质量。
【参考文献】
[1] 吴涓.5种国产奥美拉唑片剂体外溶出度比较.中国新药与临床杂志，2003，18：75~77.
[2] 王希和.药物制剂的体内处置与合理用药.北京：中国医药科技出版社，2001：104.
[收稿 2008-12-30], 百拇医药(夏明奎)