氯沙坦拮抗急性胰腺炎胰腺纤维化启动的研究(3)
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2.3.2 Coll-Ⅰ(α1)mRNA：在假手术组大鼠胰腺组织中未观察到Coll-Ⅰ(α1)mRNA合成。对照组、治疗组大鼠胰腺组织则见轻～中度Coll-Ⅰ(α1)mRNA生成，且第120h生成度较72h组逐步升高，经分析有统计学上的差异(P<0.05)。对比对照组和治疗组，可见在72h相治疗组对比对照组无明显改善改善(P>0.05)，而120h组对比则可见轻度改善(P<0.01)，各组胰腺组织Coll-Ⅰ mRNA表达，见表4。
3 讨论
胰腺纤维化是胰腺重要的病理改变，是很多胰腺疾病的组织学终点，能导致胰腺组织结构紊乱，功能减退，从而逐步出现严重的内分泌以及外分泌疾患[2]。胰腺纤维化的发生是一个动态的过程，中心环节就是PSCs的激活增生[3，4]。急性胰腺炎初期，静态的胰腺星形细胞在剧烈的炎症刺激、胰腺导管阻塞[5]、细胞感受压力增强[6]等因素作用下，在多种炎症介质及细胞因子直接作用下，被激活并明显增生，分泌大量ECM、胶原等，开始进入纤维化历程，笔者既往的研究也对此做出了阐明。在PSCs由静态转动态的过程中，TGF-β因其对纤维化尤其对胶原合成的重要影响而倍受重视[7，8]，而α-SMA的表达是PSCs活化的一个重要标志。在PSCs的激活增生过程中，多种因素而不是单一因素在其中发挥着主要作用。在所有相关影响因素中，多种细胞因子、炎症介质和ECM成分都分别扮演了重要角色，而RAS系统的终产物-血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)更有着尤其重要的影响。在胰腺组织中，组织RAS系统的各组成部分包括血管紧张素原及肾素，在胰腺局部均有表达并被成功的定位[9]，而且AT-Ⅱ的在胰腺局部浓度是血液中浓度的数倍[10]。发生胰腺炎时，RAS受到刺激使功能活性得到增强，无论AT-Ⅱ mRNA表达还是实际AT-Ⅱ的生成较对照组均有了明显提升，而受体变化则均较对照组无明显变化[11]。RAS系统的阻断药物，如ACEI或者AT-Ⅱ受体拮抗剂，可以减少合并或者不合并高血压的糖尿病高危患者发生该疾病的几率[12]。以上RAS和胰腺内分泌功能的相互作用和机制已经得到广泛研究和认可[13，14]。除此之外，RAS和胰腺的炎症、纤维化也存在重要联系。AT-Ⅱ受体拮抗剂可以使PSCs的标志性蛋白α-SMA的表达产生不同程度的降低，可以抑制胰腺腺泡细胞的凋亡，延缓胰腺纤维化的进展。RAS在胰腺纤维化中发挥作用和TGF-β效应密不可分，很早以前研究就发现AT-Ⅱ和TGF-β同时升高，而TGF-β同样在纤维化中发挥着重要作用。ACEI和AT-Ⅱ受体拮抗剂作用于大鼠慢性胰腺纤维化模型，可以减少酒精性胰腺炎以及慢性自身免疫性胰腺炎大鼠的TGF-β表达，降低胶原蛋白的产量，显著减轻胰腺纤维化[15]。在本研究中，应用氯沙坦干预SHOP模型观察RAS系统对急性期胰腺纤维化启动的抑制作用。氯沙坦是AT-Ⅱ受体拮抗剂，非选择性的作用于AT1和AT2受体，在胰腺中，氯沙坦也主要通过抑制AT1受体来发挥相应效应，而AT2在其中发挥的作用却微乎其微。SHOP大鼠经过氯沙坦治疗后，免疫组化检测及统计学分析显示，氯沙坦对α-SMA、I-胶原的表达没有产生统计学意义的差异(P<0.05)，但半定量RT-PCR表明氯沙坦对TGF-β和Coll-Ⅰ mRNA表达有着明显影响(P<0.05)。数据表明在造模后72h，治疗组比较对照组，TGF-β mRNA丰度有所下降(P<0.05)，Coll-Ⅰ mRNA变化不明显(P>0.05)，而在120h，二者在氯沙坦干预下均有降低(P<0.05)，这些结果意味着RAS系统对使胰腺组织PSCs的激活增生和对胶原的生成产生一定的影响。研究说明，AT-Ⅱ受体拮抗剂对胰腺炎早期即对纤维化有一定的抑制作用，能延缓胰腺纤维化的启动及进展。尽管AT-Ⅱ受体抑制剂能够抑制胰腺内TGF-β mRNA的表达，并最终在一定成度上影响ECM生成，但研究同时表明RAS系统只是影响胰腺纤维间质组织生成的所有重要因素中的一个重要部分，单纯抑制RAS系统虽然能够延缓纤维化的启动及进展，不能对胰腺纤维化的产生及发展产生关键影响。
【参考文献】
[1] Bell RH Jr.Pancreatic stellate cell activation and MMP production in experimental pancreatic fibrosis[J].J Surg Res，2002，104(2)：106~111.
[2] Leung PS，Chappell MC.A local pancreatic renin-angiotensin system：endocrine and exocrine roles.Int J Biochem Cell Biol，2003，35(6)：838~846.
[3] Tokuyasu Yokota，MD，Woody Denham，MD ......
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