血浆肾上腺髓质素水平与左心室重构研究进展(1)
【关键词】 肾上腺髓质素；心室重构；综述
肾上腺髓质素(ADM)是一种由52个氨基酸组成的生物活性多肽。近年来研究发现ADM具有多种生理功能，是体内一种重要的内源性保护物质，参与肾心综合征、高血压病、心力衰竭等疾病的病理生理过程。现将ADM的分子结构、合成、分泌及代谢，ADM与左心室重构关系等综述如下。
1ADM
ADM是日本学者Kitamura等[1]1993年从人嗜铬细胞瘤中分离出舒血管肽，属于降钙素基因相关肽超家族。因为这种多肽最早发现于肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤(PC)组织，故被命名为肾上腺髓质素。近年来研究发现，ADM组织分布广泛，具有多种生物学活性，参与了心血管、呼吸、肾脏、内分泌等多种系统疾病病理过程，尤其在左心室重构过程中可能起到代偿和保护作用。
1.1ADM的分子结构ADM由52个氨基酸(amino acid，AA)组成，分子量约为6 028.82 Da。其结构与降钙素、降钙素基因相关肽(CGRP)、胰支链淀粉样肽等存在一定的同源性(<30%)，在N-端都有一个由6个氨基酸通过二硫键结合而成的环状结构和酰胺结构，因此，ADM被认为是CGRP家族的成员之一。其分子内的环状结构和其C端的酞胺结构对ADM与其受体结合、发挥生物学活性是必需的，去掉任何一个都将影响甚至拮抗ADM的活性[2]。
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1.2ADM的分布、合成、分泌与代谢过程ADM在生物体内广泛存在，应用免疫组织化学定位和杂交表明，其含量依次为嗜铬细胞瘤肾上腺>肺>肾脏>脑皮质、小肠、心脏[3]。体内多种类型细胞均可合成分泌ADM。体外实验表明在心血管系统，心肌细胞、血管内皮细胞(EC)、血管平滑肌细胞、心脏成纤维细胞等均可合成ADM。血浆中ADM主要来自血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。研究认为，血管内皮细胞广泛分布于全身各处，是体内最大的内分泌器官，其AdmmRNA表达远高于肾上腺等其他脏器，所以EC可能是正常人体血浆ADM的主要来源[4]。心力衰竭时免疫组化也显示心脏中有ADM高表达[5]，所以在病理状态下，某些组织器官如心脏可能成为较内皮更为重要的机体ADM的主要来源。目前有关ADM的代谢过程尚不十分清楚。尿液中ADM浓度约为血浆浓度的5倍左右，因此有人认为循环血中的ADM可能主要由肾脏清除，由尿排出[6]。近来Hirayama等[7]对机体多部位血液中完整ADM含量进行分析，发现肺毛细血管中ADM较肺动脉中明显降低，提出肺脏可能是循环ADM的清除部位。
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总之，体内ADM的调节因素非常复杂，具体机制尚未完全阐明。
2心室重构
生理条件下，心脏的泵血功能能够广泛适应机体不同水平的代谢需要，心输出量随着机体代谢率的增高而增加。但是在长期负荷的情况下，正常的心肌会发生结构和功能的适应性改建。心室作为心脏泵血功能的主要执行者，是心脏重塑的中心所在。心室重构是指心室重量、大小和形状的改变。其特征主要是：心肌肥厚、心肌细胞及某些细胞(或肌纤细胞)凋亡。非细胞成分(胶原纤维)的异常增加和心肌代谢以及电生理的改变[8]。心室肌细胞作为一个基本的结构和功能单位，其重塑过程可以分为：①刺激信号。机械牵拉、神经内分泌、代谢(缺氧)、心肌及非心肌释放的局部活性物质和生长因子。②功能和结构蛋白基因表达增强，蛋白合成增加，细胞体积增大，表现为心肌肥大。
3ADM与心室重构的可能机制
心室重构不仅仅是心肌细胞的肥大，而且应该包括对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的拮抗作用及抑制心肌成纤维细胞的增生、表型转换及胶原合成等。
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3.1ADM与心肌肥厚的关系早先研究发现，ADM抑制体外培养的心肌细胞上心房利钠肽(ANP)的基因表达[9]，而其表达上调是心肌肥厚的一种标志，初步认识到ADM可能在心室肥厚的调节中起一定的作用。在盐敏感性高血压大鼠中还观察到其血浆中ADM的浓度与左心室重量呈正相关关系，提示ADM可能在心肌肥厚的病理过程中发挥一定作用[10]。作者认为心肌肥厚时血浆ADM升高的可能机制有后负荷增加，机械张力本身可刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞合成和分泌ADM；后负荷增加使ET、血管紧张素Ⅱ等生成增多，这些因素可能刺激细胞分泌ADM；后负荷增加使细胞因子如白介素-6、肿瘤坏死因子等生成增多，从而刺激细胞分泌ADM增多；压力超负荷使心肌ADM分泌增加，释放入血增多。
3.2ADM对RAAS的拮抗作用醛固酮通过促进成纤维细胞、心肌和血管平滑肌细胞增生、胶原蛋白合成与分泌等作用，参与心肌纤维化、高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病的发生，醛固酮的特异性受体阻断剂螺内酯等治疗心血管疾病具有重要价值。拮抗醛固酮已成为防治心肌肥大、心血管系统纤维化和心衰的重要措施。ADM可能是机体重要的内源性的心血管保护物质。但ADM与RAAS的拮抗作用，尚未见报道。最近研究表明，在Dahl盐敏感鼠心力衰竭模型上，ADM明显减少循环和心肌组织中增加的肾素-醛固酮，心房利钠肽水平，同时改善了心输出量和全身血管抵抗[11]；而且连续灌注Ang Ⅱ可刺激左心室AM基因和受体基因表达，不依赖于左心室收缩压和舒张末压[12]。近年Jiang等[13]发现，醛固酮以浓度依赖的方式刺激心肌成纤维细胞释放ADM和其mRNA表达，而AM能够抑制醛固酮引起的成纤维细胞增生和细胞外信号调节激酶(ERK)活性。综合上述，ADM系统与RAAS之间不仅存在相互调节的关系，而且ADM可抑制RAAS系统引起的成纤维细胞增生及胶原合成，从而抑制RAAS系统引起的心脏重构。
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3.3ADM抑制心肌成纤维细胞的增生、表型转换及胶原合成心肌肥厚的一个重要的原因是心肌成纤维细胞的增生。研究表明，心肌成纤维细胞不仅能合成和分泌ADM，而且明显多于心肌细胞合成量，由于成纤维细胞产生ADM易受炎症因子和生长因子的调控，因此在认识心肌缺血、梗死、肥大等病理过程中ADM对心脏功能和结构重塑的影响时，不可忽略心肌成纤维细胞的作用[14-15]。既往研究表明，ADM可抑制新生大鼠心肌成纤维细胞DNA合成及其有丝分裂，从而抑制成纤维细胞增生[16]。另外，Nishikimi等[17]的实验发现，IL-1β明显增加培养的心肌成纤维细胞上ADM以及其基因和受体基因的表达；预处理IL-1β增加了细胞内cAMP对外源AM的反应；在IL-1β处理的心肌成纤维细胞上，ADM无义寡核苷酸对脯氨酸掺入和Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA表达无影响，然而ADM反义寡核苷酸增加了脯氨酸掺入和Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA表达。因而作者认为，ADM系统作为自分泌的抗纤维化因子能够调节暴露在高细胞因子中的心肌成纤维细胞胶原的合成。ADM在心肌成纤维细胞增生、表型转化、细胞外基质沉积3个环节上均可阻断心肌纤维化的发生。
4问题及展望
综上所述，心血管活性物质是近年来心血管研究最活跃领域之一，内源性物质是最理想的预适应因子。1995年的第15届国际心脏研究会(ISHR)重点讨论了内源性保护物质对心肌保护作用，预示该方法有良好的应用前景。但ADM对抗心血管病理性重构的确切机制有待于进一步探讨。进一步研究ADM与各种炎症因子、生长因子在心血管重构中的相互关系，以及AM在细胞外基质合成与降解中的作用，将进一步明确ADM抗心血管重构的作用机制，为临床上预防和治疗心血管重构提供新思路。
共2页, 百拇医药(巴图乌力吉 甄怀蒙)
肾上腺髓质素(ADM)是一种由52个氨基酸组成的生物活性多肽。近年来研究发现ADM具有多种生理功能，是体内一种重要的内源性保护物质，参与肾心综合征、高血压病、心力衰竭等疾病的病理生理过程。现将ADM的分子结构、合成、分泌及代谢，ADM与左心室重构关系等综述如下。
1ADM
ADM是日本学者Kitamura等[1]1993年从人嗜铬细胞瘤中分离出舒血管肽，属于降钙素基因相关肽超家族。因为这种多肽最早发现于肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤(PC)组织，故被命名为肾上腺髓质素。近年来研究发现，ADM组织分布广泛，具有多种生物学活性，参与了心血管、呼吸、肾脏、内分泌等多种系统疾病病理过程，尤其在左心室重构过程中可能起到代偿和保护作用。
1.1ADM的分子结构ADM由52个氨基酸(amino acid，AA)组成，分子量约为6 028.82 Da。其结构与降钙素、降钙素基因相关肽(CGRP)、胰支链淀粉样肽等存在一定的同源性(<30%)，在N-端都有一个由6个氨基酸通过二硫键结合而成的环状结构和酰胺结构，因此，ADM被认为是CGRP家族的成员之一。其分子内的环状结构和其C端的酞胺结构对ADM与其受体结合、发挥生物学活性是必需的，去掉任何一个都将影响甚至拮抗ADM的活性[2]。
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1.2ADM的分布、合成、分泌与代谢过程ADM在生物体内广泛存在，应用免疫组织化学定位和杂交表明，其含量依次为嗜铬细胞瘤肾上腺>肺>肾脏>脑皮质、小肠、心脏[3]。体内多种类型细胞均可合成分泌ADM。体外实验表明在心血管系统，心肌细胞、血管内皮细胞(EC)、血管平滑肌细胞、心脏成纤维细胞等均可合成ADM。血浆中ADM主要来自血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。研究认为，血管内皮细胞广泛分布于全身各处，是体内最大的内分泌器官，其AdmmRNA表达远高于肾上腺等其他脏器，所以EC可能是正常人体血浆ADM的主要来源[4]。心力衰竭时免疫组化也显示心脏中有ADM高表达[5]，所以在病理状态下，某些组织器官如心脏可能成为较内皮更为重要的机体ADM的主要来源。目前有关ADM的代谢过程尚不十分清楚。尿液中ADM浓度约为血浆浓度的5倍左右，因此有人认为循环血中的ADM可能主要由肾脏清除，由尿排出[6]。近来Hirayama等[7]对机体多部位血液中完整ADM含量进行分析，发现肺毛细血管中ADM较肺动脉中明显降低，提出肺脏可能是循环ADM的清除部位。
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总之，体内ADM的调节因素非常复杂，具体机制尚未完全阐明。
2心室重构
生理条件下，心脏的泵血功能能够广泛适应机体不同水平的代谢需要，心输出量随着机体代谢率的增高而增加。但是在长期负荷的情况下，正常的心肌会发生结构和功能的适应性改建。心室作为心脏泵血功能的主要执行者，是心脏重塑的中心所在。心室重构是指心室重量、大小和形状的改变。其特征主要是：心肌肥厚、心肌细胞及某些细胞(或肌纤细胞)凋亡。非细胞成分(胶原纤维)的异常增加和心肌代谢以及电生理的改变[8]。心室肌细胞作为一个基本的结构和功能单位，其重塑过程可以分为：①刺激信号。机械牵拉、神经内分泌、代谢(缺氧)、心肌及非心肌释放的局部活性物质和生长因子。②功能和结构蛋白基因表达增强，蛋白合成增加，细胞体积增大，表现为心肌肥大。
3ADM与心室重构的可能机制
心室重构不仅仅是心肌细胞的肥大，而且应该包括对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的拮抗作用及抑制心肌成纤维细胞的增生、表型转换及胶原合成等。
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3.1ADM与心肌肥厚的关系早先研究发现，ADM抑制体外培养的心肌细胞上心房利钠肽(ANP)的基因表达[9]，而其表达上调是心肌肥厚的一种标志，初步认识到ADM可能在心室肥厚的调节中起一定的作用。在盐敏感性高血压大鼠中还观察到其血浆中ADM的浓度与左心室重量呈正相关关系，提示ADM可能在心肌肥厚的病理过程中发挥一定作用[10]。作者认为心肌肥厚时血浆ADM升高的可能机制有后负荷增加，机械张力本身可刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞合成和分泌ADM；后负荷增加使ET、血管紧张素Ⅱ等生成增多，这些因素可能刺激细胞分泌ADM；后负荷增加使细胞因子如白介素-6、肿瘤坏死因子等生成增多，从而刺激细胞分泌ADM增多；压力超负荷使心肌ADM分泌增加，释放入血增多。
3.2ADM对RAAS的拮抗作用醛固酮通过促进成纤维细胞、心肌和血管平滑肌细胞增生、胶原蛋白合成与分泌等作用，参与心肌纤维化、高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病的发生，醛固酮的特异性受体阻断剂螺内酯等治疗心血管疾病具有重要价值。拮抗醛固酮已成为防治心肌肥大、心血管系统纤维化和心衰的重要措施。ADM可能是机体重要的内源性的心血管保护物质。但ADM与RAAS的拮抗作用，尚未见报道。最近研究表明，在Dahl盐敏感鼠心力衰竭模型上，ADM明显减少循环和心肌组织中增加的肾素-醛固酮，心房利钠肽水平，同时改善了心输出量和全身血管抵抗[11]；而且连续灌注Ang Ⅱ可刺激左心室AM基因和受体基因表达，不依赖于左心室收缩压和舒张末压[12]。近年Jiang等[13]发现，醛固酮以浓度依赖的方式刺激心肌成纤维细胞释放ADM和其mRNA表达，而AM能够抑制醛固酮引起的成纤维细胞增生和细胞外信号调节激酶(ERK)活性。综合上述，ADM系统与RAAS之间不仅存在相互调节的关系，而且ADM可抑制RAAS系统引起的成纤维细胞增生及胶原合成，从而抑制RAAS系统引起的心脏重构。
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3.3ADM抑制心肌成纤维细胞的增生、表型转换及胶原合成心肌肥厚的一个重要的原因是心肌成纤维细胞的增生。研究表明，心肌成纤维细胞不仅能合成和分泌ADM，而且明显多于心肌细胞合成量，由于成纤维细胞产生ADM易受炎症因子和生长因子的调控，因此在认识心肌缺血、梗死、肥大等病理过程中ADM对心脏功能和结构重塑的影响时，不可忽略心肌成纤维细胞的作用[14-15]。既往研究表明，ADM可抑制新生大鼠心肌成纤维细胞DNA合成及其有丝分裂，从而抑制成纤维细胞增生[16]。另外，Nishikimi等[17]的实验发现，IL-1β明显增加培养的心肌成纤维细胞上ADM以及其基因和受体基因的表达；预处理IL-1β增加了细胞内cAMP对外源AM的反应；在IL-1β处理的心肌成纤维细胞上，ADM无义寡核苷酸对脯氨酸掺入和Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA表达无影响，然而ADM反义寡核苷酸增加了脯氨酸掺入和Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA表达。因而作者认为，ADM系统作为自分泌的抗纤维化因子能够调节暴露在高细胞因子中的心肌成纤维细胞胶原的合成。ADM在心肌成纤维细胞增生、表型转化、细胞外基质沉积3个环节上均可阻断心肌纤维化的发生。
4问题及展望
综上所述，心血管活性物质是近年来心血管研究最活跃领域之一，内源性物质是最理想的预适应因子。1995年的第15届国际心脏研究会(ISHR)重点讨论了内源性保护物质对心肌保护作用，预示该方法有良好的应用前景。但ADM对抗心血管病理性重构的确切机制有待于进一步探讨。进一步研究ADM与各种炎症因子、生长因子在心血管重构中的相互关系，以及AM在细胞外基质合成与降解中的作用，将进一步明确ADM抗心血管重构的作用机制，为临床上预防和治疗心血管重构提供新思路。
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