糖尿病治疗药ＰＰＡＲ激动剂的一些情况
中图分类号：R9 文献标识码：C 文章编号：1006—1533(2006)04—0178—02
糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性代谢性疾病。由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。其主要特点是高血糖及糖尿。
糖尿病的病因至今尚未完全阐明，胰岛素分泌相对或绝对不足是本病的基本发病机理，而遗传因素和病毒感染后p细胞破坏，自身免疫紊乱，胰岛素拮抗激素，胰岛p细胞释放胰岛素异常，胰岛素受体异常、受体抗体和胰岛素抵抗等原因都可能导致胰岛素分泌不足、糖尿病的发生。糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。糖尿病除常发生酮症酸中毒、低血糖，以及大血管、微血管和周围神经病变等严重的并发症外，还具有脂代谢紊乱以及动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死等心血管并发症，这些并发症在许多国家已成为致死、致残并造成医疗费用增高的一个主要原因。
糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的90%以上。1型糖尿病治疗药主要是胰岛素及其类似物。2型糖尿病口服降糖药产品主要有5类：磺脲类、D-苯丙氨酸类促胰岛素分泌剂、双胍类、a-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂。
, 百拇医药
噻唑烷二酮(thiazolidinediones/TZDs)类口服降糖药，属胰岛素增敏剂，是一种新型的过氧化酶增殖活化受体(peroxisome prolfferator—activated receptors，PPARs)激动剂。1997年，Warner—Lambert和三共公司研制的Rezulin(瑞泽林、曲格列酮/tmditazone，首个噻唑烷二酮类药物品种)上市，口服降糖药市场发生了变化。1999年5月获得美国FDA批准上市的Avandia(罗格列酮，rosiglitazonemai—eate，SmithklineBeecham)和1999年7月获得FDA批准上市的Actos(吡格列酮，ploditazone，EliLilly/Takeda)已成为口服降糖药的佼佼者。罗格列酮和吡格列酮现在已经分别列于口服降糖药第二、第一的位置。2004年：吡格列酮的销售额为21.93亿美元(武田/礼来：17.4亿美元/4.53亿美元)，增长27.1%；罗格列酮为20.16亿美元(11.16亿英镑)，增长32.0%。这两个药都位列2004年全球畅销药30强之列。
, 百拇医药
随着糖尿病形成机理研究的不断深入，过氧化酶增殖活化受体PPAR双重激动剂和三重激动剂的开发成为热点。
PPARs是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核激素受体超家族，包括由不同基因编码的3种亚型(PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ)，能调节摄人脂肪的储存和代谢。PPARs是1990年发现的，人类PPAR—O、PPAR—a和PPAR-γ分别含有486、441和478个氨基酸。PPARs的表达具有高度的组织选择性，其中PPAR-α在肝脏、肾脏、骨骼、心肌和肾上腺组织中呈高表达，调节营养物质的代谢，包括调节脂肪酸氧化、糖异生、氨基酸代谢等；PPAR-δ几乎在所有的哺乳动物组织中表达，能有效地控制血脂和心血管疾病；PPAR-γ则在脂肪组织、巨噬细胞、血管平滑肌中表达，刺激脂肪生成。而已上市的用于2型糖尿病治疗的罗格列酮和吡格列酮属过氧化酶增殖活化受体-γ(PPAR-γ)单一受体激动剂，它通过激活PPAR-γ受体，直接解除2型糖尿病主要病因——胰岛素抵抗，从而全面兼顾糖尿病高血糖、高胰岛素血症、胰岛β细胞受损、胰岛生理功能失活这4个病变环节，超越单一控制血糖的局限，全面控制糖尿病。
, 百拇医药
“他唑类”则具有PPAR-α和PPAR-γ双重受体激活作用，与格列酮类作用于与胰岛素敏感性和血糖控制有关的PPAR-γ受体不同的是，“他唑类”同时作用于PPAR-α和PPAR-γ。在2型糖尿病治疗中，该类PPAR双通道激动剂不但能有效地控制血糖的异常变化，还能降低血中甘油三酯、自由脂肪酸和低密度脂蛋白含量，同时能升高血中高密度脂蛋白浓度，从而对2型糖尿病患者的心血管并发症具有防治作用，实现2型糖尿病的全新治疗方式。
施贵宝公司和默克公司合作开发的治疗2型糖尿病治疗药物muraglitazar(莫格他唑，Pargluva，BMS—298585)是第一个PPAR-α和γ双通道激动剂，Ⅲ期临床研究结果显示，本品显著地降低糖化血红蛋白(HbAlc)值，不良反应仅表现为体重增加等。施贵宝和默克已经于2004年12月下旬向FDA提交了本品的新药申请。2005年9月9日，FDA内分泌及代谢顾问委员会投票表决通过muraglitazar(Par-slava)与二甲双胍联用或单独使用治疗2型糖尿病的推荐议案。顾问委员会不推荐本晶与磺酰脲类药物同时使用。
, 百拇医药
属于新型“他唑类”的2型糖尿病治疗药物的还有阿斯利康公司(AstraZeneca)的tesaSlitazar(Galida)，在美国糖尿病协会(ADA)第65届科学年会上公布的Ⅱ期临床研究数据显示，该药的耐受性良好(不良反应取决于用药剂量)，且对2型糖尿病患者的血糖控制呈剂量依存性，同时本品还具改善类脂异常作用。该药于2003年10月进入Ⅲ期临床研究。
PPAR激动剂的研发存在巨大的风险，因为有肾毒性或致癌的副作用，有许多在研的PPAR激动剂药物被迫做更多的临床研究或终止研发。阿斯利康公司的tesaditazar(GMida)在Ⅲ期临床研究中发现有肾毒性问题，所以此药的上市申请计划推迟至2007年，以便做进一步的临床研究。2002年，诺和诺德(Novo Nordisk)公司在临床前研究中发现PPAR激动剂Ragaglitazar(NN622/DRF2725，自DrReddy'Laboratories授让得到)与肿瘤(鼠的尿路膀胱肿瘤)有关，暂停了Ragaglitazar的III期临床研究。2003年，默克和日本杏林制药在动物长期毒性实验中发现，在研的PPAR-α、γ激动剂MK—767可引起一种罕见的恶性肿瘤，因此公司终止了此药的Ⅲ期临床试验。Novarfis公司也停止了PPAR激动剂DRF4158(LBL—752，自DrReddyld-boratories授让得到)的进一步临床研究。葛兰素史克公司由于担心水肿副作用也停止了其PPAR激动剂Farditazar(法格列酮，G1262570)的Ⅲ期试验。2004年诺和诺德公司又终止了和Dr.Reddy公司合作开发Balagli'tazone(DRF—2593)的协议，该药处于Ⅲ期临床试验。至此DrD Reddy制药公司和跨国制药公司合作开发的3个化合物(PPAR激动剂)都终止了合作开发。
对PPAR-α、Y＼6三个受体都有激活作用的药物也在研发中。美国Wyeth公司通过高达3.72亿美元的交易，已经从Plexxikon公司获得临床前药物PPAR激动剂小分子化合物系列，其中进展最快的是PLX204。葛兰素史克公司研发的PPAR—pan(Dual，GW677954)将有调脂作用的PPAR-α、PPAR-δ以及有胰岛素增敏作用的PPAR-γ激活剂进行组合应用，目前已进入Ⅱ期临床研究。
(收稿日期：2005—11—30), http://www.100md.com(张建忠)
糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性代谢性疾病。由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。其主要特点是高血糖及糖尿。
糖尿病的病因至今尚未完全阐明，胰岛素分泌相对或绝对不足是本病的基本发病机理，而遗传因素和病毒感染后p细胞破坏，自身免疫紊乱，胰岛素拮抗激素，胰岛p细胞释放胰岛素异常，胰岛素受体异常、受体抗体和胰岛素抵抗等原因都可能导致胰岛素分泌不足、糖尿病的发生。糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。糖尿病除常发生酮症酸中毒、低血糖，以及大血管、微血管和周围神经病变等严重的并发症外，还具有脂代谢紊乱以及动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死等心血管并发症，这些并发症在许多国家已成为致死、致残并造成医疗费用增高的一个主要原因。
糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型，即NIDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的90%以上。1型糖尿病治疗药主要是胰岛素及其类似物。2型糖尿病口服降糖药产品主要有5类：磺脲类、D-苯丙氨酸类促胰岛素分泌剂、双胍类、a-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂。
, 百拇医药
噻唑烷二酮(thiazolidinediones/TZDs)类口服降糖药，属胰岛素增敏剂，是一种新型的过氧化酶增殖活化受体(peroxisome prolfferator—activated receptors，PPARs)激动剂。1997年，Warner—Lambert和三共公司研制的Rezulin(瑞泽林、曲格列酮/tmditazone，首个噻唑烷二酮类药物品种)上市，口服降糖药市场发生了变化。1999年5月获得美国FDA批准上市的Avandia(罗格列酮，rosiglitazonemai—eate，SmithklineBeecham)和1999年7月获得FDA批准上市的Actos(吡格列酮，ploditazone，EliLilly/Takeda)已成为口服降糖药的佼佼者。罗格列酮和吡格列酮现在已经分别列于口服降糖药第二、第一的位置。2004年：吡格列酮的销售额为21.93亿美元(武田/礼来：17.4亿美元/4.53亿美元)，增长27.1%；罗格列酮为20.16亿美元(11.16亿英镑)，增长32.0%。这两个药都位列2004年全球畅销药30强之列。
, 百拇医药
随着糖尿病形成机理研究的不断深入，过氧化酶增殖活化受体PPAR双重激动剂和三重激动剂的开发成为热点。
PPARs是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核激素受体超家族，包括由不同基因编码的3种亚型(PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ)，能调节摄人脂肪的储存和代谢。PPARs是1990年发现的，人类PPAR—O、PPAR—a和PPAR-γ分别含有486、441和478个氨基酸。PPARs的表达具有高度的组织选择性，其中PPAR-α在肝脏、肾脏、骨骼、心肌和肾上腺组织中呈高表达，调节营养物质的代谢，包括调节脂肪酸氧化、糖异生、氨基酸代谢等；PPAR-δ几乎在所有的哺乳动物组织中表达，能有效地控制血脂和心血管疾病；PPAR-γ则在脂肪组织、巨噬细胞、血管平滑肌中表达，刺激脂肪生成。而已上市的用于2型糖尿病治疗的罗格列酮和吡格列酮属过氧化酶增殖活化受体-γ(PPAR-γ)单一受体激动剂，它通过激活PPAR-γ受体，直接解除2型糖尿病主要病因——胰岛素抵抗，从而全面兼顾糖尿病高血糖、高胰岛素血症、胰岛β细胞受损、胰岛生理功能失活这4个病变环节，超越单一控制血糖的局限，全面控制糖尿病。
, 百拇医药
“他唑类”则具有PPAR-α和PPAR-γ双重受体激活作用，与格列酮类作用于与胰岛素敏感性和血糖控制有关的PPAR-γ受体不同的是，“他唑类”同时作用于PPAR-α和PPAR-γ。在2型糖尿病治疗中，该类PPAR双通道激动剂不但能有效地控制血糖的异常变化，还能降低血中甘油三酯、自由脂肪酸和低密度脂蛋白含量，同时能升高血中高密度脂蛋白浓度，从而对2型糖尿病患者的心血管并发症具有防治作用，实现2型糖尿病的全新治疗方式。
施贵宝公司和默克公司合作开发的治疗2型糖尿病治疗药物muraglitazar(莫格他唑，Pargluva，BMS—298585)是第一个PPAR-α和γ双通道激动剂，Ⅲ期临床研究结果显示，本品显著地降低糖化血红蛋白(HbAlc)值，不良反应仅表现为体重增加等。施贵宝和默克已经于2004年12月下旬向FDA提交了本品的新药申请。2005年9月9日，FDA内分泌及代谢顾问委员会投票表决通过muraglitazar(Par-slava)与二甲双胍联用或单独使用治疗2型糖尿病的推荐议案。顾问委员会不推荐本晶与磺酰脲类药物同时使用。
, 百拇医药
属于新型“他唑类”的2型糖尿病治疗药物的还有阿斯利康公司(AstraZeneca)的tesaSlitazar(Galida)，在美国糖尿病协会(ADA)第65届科学年会上公布的Ⅱ期临床研究数据显示，该药的耐受性良好(不良反应取决于用药剂量)，且对2型糖尿病患者的血糖控制呈剂量依存性，同时本品还具改善类脂异常作用。该药于2003年10月进入Ⅲ期临床研究。
PPAR激动剂的研发存在巨大的风险，因为有肾毒性或致癌的副作用，有许多在研的PPAR激动剂药物被迫做更多的临床研究或终止研发。阿斯利康公司的tesaditazar(GMida)在Ⅲ期临床研究中发现有肾毒性问题，所以此药的上市申请计划推迟至2007年，以便做进一步的临床研究。2002年，诺和诺德(Novo Nordisk)公司在临床前研究中发现PPAR激动剂Ragaglitazar(NN622/DRF2725，自DrReddy'Laboratories授让得到)与肿瘤(鼠的尿路膀胱肿瘤)有关，暂停了Ragaglitazar的III期临床研究。2003年，默克和日本杏林制药在动物长期毒性实验中发现，在研的PPAR-α、γ激动剂MK—767可引起一种罕见的恶性肿瘤，因此公司终止了此药的Ⅲ期临床试验。Novarfis公司也停止了PPAR激动剂DRF4158(LBL—752，自DrReddyld-boratories授让得到)的进一步临床研究。葛兰素史克公司由于担心水肿副作用也停止了其PPAR激动剂Farditazar(法格列酮，G1262570)的Ⅲ期试验。2004年诺和诺德公司又终止了和Dr.Reddy公司合作开发Balagli'tazone(DRF—2593)的协议，该药处于Ⅲ期临床试验。至此DrD Reddy制药公司和跨国制药公司合作开发的3个化合物(PPAR激动剂)都终止了合作开发。
对PPAR-α、Y＼6三个受体都有激活作用的药物也在研发中。美国Wyeth公司通过高达3.72亿美元的交易，已经从Plexxikon公司获得临床前药物PPAR激动剂小分子化合物系列，其中进展最快的是PLX204。葛兰素史克公司研发的PPAR—pan(Dual，GW677954)将有调脂作用的PPAR-α、PPAR-δ以及有胰岛素增敏作用的PPAR-γ激活剂进行组合应用，目前已进入Ⅱ期临床研究。
(收稿日期：2005—11—30), http://www.100md.com(张建忠)