5-氟尿嘧啶现代给药系统研究进展(2)
2 毫微粒( Nanoparticles ，NP)
NP是一类由天然高分子物质或合成高分子物质制成的粒径大小在10～1 000 nm范围的固体颗粒。NP是毫微球(Nanospheres，NS)和毫微囊( Nanocapsules ，NC )的集合名词，NS为球状结构，药物被包裹、溶解在基质中或吸附在表面，NC具膜壳状结构，药物被包裹在囊心或吸附在表面。作为药物载体，NP具有改变药物体内分布、释放速度，提高生物利用度，增强对生物膜的通透性等优点。
杨唐玉[13]采用乳液固化法制备Fu-肝素钠-牛血清白蛋白NP，并以口服给药的方式，研究了NP的肝靶向性。体外实验结果表明，NP在3 7 ℃，0.1 mol/L盐酸溶液中72 h累计释药达79.48%。
易以木等[14，15]采用乳液固化法制备5-Fu阿拉伯胶-白蛋白NP，其中白蛋白采用牛血清白蛋白。经透射电子显微镜测定，微粒的平均粒径为(228±61) nm(n=300)。将NP在酸性条件下100 ℃水解20 h，测得平均包封率为30.11%。体外实验结果表明，NP在37 ℃，0.1 mol/L盐酸溶液中36 h累计释药达88.2%。采用乳液固化法制备5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP，并以口服给药的形式，研究NP的肝靶向性。透射电子显微镜测定NP的平均粒径为(166±34) nm(n=300)。以5-Fu为模型药物，将5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP在稀盐酸(9～1 000)中100 ℃水解20 h，测得5-Fu的平均包封率为32.8%。体外实验结果表明，5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP在37 ℃的稀盐酸中72 h累计释放达84.7%。
, 百拇医药
刘新玲等[16]采用复乳法制备5-Fu聚乳酸纳米NP，观察NP的大小、表面形态和结构以及NP载药率和体外药物释放曲线。制备的5-Fu纳米NP平均粒径为(191.000±0.202) nm；载药率为8.1%；首日药物突释率为38.3%，缓释时间为20 d。
3 纳米粒
李学明等[17]以生物可降解材料乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制备氟尿嘧啶纳米粒，并对纳米粒的形态特征和体内外释放特性进行研究。采用复乳化-溶剂挥发法结合高压均质法制备5-Fu-PLGA纳米粒。用透射电镜观察纳米粒的形态，并对5-Fu-PLGA纳米粒的粒径及其分布、载药量、包封率、体内外释药进行了研究。结果表明，制得的5-Fu-PLGA 纳米粒为类球形实体粒子，平均粒径为85.4 nm，载药量为10.6%，包封率为52.7%，体外释药符合Higuchi方程：Q=5.851 6t1/2+8.735(r=0.992 3)。5-Fu水溶液组在体内半衰期(t1/2) 仅为0.36 h，峰浓度时间(Tmax)为0.26 h，浓度-时间曲线下面积(AUC)为18.15 h/(μg· mL)，而同剂量的5-Fu-PLGA纳米粒在体内t1/2为2.35 h，Tmax为1.13 h，AUC为41.09 h/(μg· mL)，制得的5-Fu-PLGA纳米粒可改变5-Fu体内的药物动力学行为，延长5-Fu在体内的循环时间，具有明显的缓释作用，口服吸收好，生物利用度有明显提高。
, 百拇医药
4 复乳
卜书红[18]以吐温-80和Span-80为乳化剂，用两步法制备5-Fu复合乳剂，建立了卫生学、形态观察、含量测定、产率测定等质控方法，并用离心法进行稳定性考察，经含量测定平均回收率为100.4%，RSD=1.27% (n=4)，产率为84.4%，药物在体外l h几乎完全释放，并且复乳稳定无变化。
5 微乳
杨青艳等[19]以注射用大豆油为油相，吐温-80和Span80为表面活性剂，丙二醇为助表面活性剂，制成W/O型5-Fu纳米乳剂。研究结果表明，纳米乳剂颗粒为圆形或椭圆形，粒径范围为20±10 nm，药物包裹率为85.06%，体外11 h药物释放50%，50 h缓释95%。
6 脂质体
, http://www.100md.com 肖旭[20]用正交设计法筛选5-Fu温度敏感性脂质体的制备工艺。用100 ℃水浴加热导致制剂破坏的方法作为稳定性测定标准，对制备工艺进行筛选。最终选定5-Fu温度敏感性脂质体的制备方法为：取主药和各种辅料，用匀浆机搅拌(7000 r/min)l h，再用超声波乳化器在超声强度、超声间隙50%状态下，超声l0 min，同时用水浴冷却，控制脂质体溶液温度在30～40 ℃之间。张奇等[21]采用反相蒸发法制备5-Fu脂质体制剂，结合冻融法，可使5-Fu的包封率达(45.31±0.2085)%。离心加速实验和ζ电位的测定进一步验证了冻融法可使脂质体稳定性提高。金涌采用反相蒸发法、反相蒸发法结合冻融法以及反相蒸发法结合钙融合法用半乳糖神经酰胺(GC)包封5-Fu，以包封率和稳定性为指标，选择最佳方法。结果平均包封率分别为25.2%，41.7%，52.5%；稳定性参数分别为0.047 ，0.033，0.031。第6个月包封率分别降低了44.4%，29.4%和27.2%。反相蒸发法结合钙融合法为较佳制备方法，制备包封率高，粒度均匀，性质较稳定。刘鑫采用逆相蒸发法和冻融法都可制得包封率较高的5-Fu磁性脂质体纳米粒。
, 百拇医药
7 药质体
李和平等[22]为了合成控释型高分子前药，以壳聚糖为载体材料、5-Fu为模型药物，设计并合成了壳聚糖-5-Fu高分子前药，其结构经红外光谱、紫外-可见光谱证明，采用紫外-可见光谱仪，测得其载药率为16.4%。在pH为7.2的磷酸盐缓冲溶液中，1个月的累积释药量约占总含药量的68%，体现出明显的缓释效果。
于波涛等[23]通过让5-Fu与硬脂酰氯进行反应，制备出5-Fu前体药物N1-硬脂酰-5-Fu，再将其溶解于四氢呋喃中，将乙酸-乙酸钠缓冲液(pH=4.0)快速加入到不断搅拌的上述四氢呋喃溶液中，制得乳白色胶体溶液(药质体)，其平均粒径为240.19 nm。给予动物氟尿嘧啶药质体后，药物主要浓集于肝脏，而血中药物浓度较低。药质体能使肝脏中5-Fu的浓度平均升高1倍以上(从29.78%升高至67.3%)。
8 结语
近年来，国内许多科学家都在努力探索5- Fu新的给药系统，并取得了一定的进展。5- Fu现有的剂型主要有：微球、微囊、毫微粒、微乳、复乳、纳米粒、脂质体和药质体。5- Fu的这些制剂已具有下列优点：改变药物体内分布，有一定的靶向性；能使药物在体内达到一定的缓慢作用；提高药物的生物利用度；增强对生物膜的通透性。同时它们也存在着载药量低、包封率低、稳定性差、辅料或有机试剂有毒等缺点，而且这些剂型大部分都集中在注射剂的给药途径，很少在口服剂型方面有所突破。理想的5- Fu制剂应具备服用方便、高效低毒、作用持久、具有靶向性等特点。所以国内许多科学家仍在继续努力探索5- Fu的给药系统。, 百拇医药(王海艳 季宇彬)
NP是一类由天然高分子物质或合成高分子物质制成的粒径大小在10～1 000 nm范围的固体颗粒。NP是毫微球(Nanospheres，NS)和毫微囊( Nanocapsules ，NC )的集合名词，NS为球状结构，药物被包裹、溶解在基质中或吸附在表面，NC具膜壳状结构，药物被包裹在囊心或吸附在表面。作为药物载体，NP具有改变药物体内分布、释放速度，提高生物利用度，增强对生物膜的通透性等优点。
杨唐玉[13]采用乳液固化法制备Fu-肝素钠-牛血清白蛋白NP，并以口服给药的方式，研究了NP的肝靶向性。体外实验结果表明，NP在3 7 ℃，0.1 mol/L盐酸溶液中72 h累计释药达79.48%。
易以木等[14，15]采用乳液固化法制备5-Fu阿拉伯胶-白蛋白NP，其中白蛋白采用牛血清白蛋白。经透射电子显微镜测定，微粒的平均粒径为(228±61) nm(n=300)。将NP在酸性条件下100 ℃水解20 h，测得平均包封率为30.11%。体外实验结果表明，NP在37 ℃，0.1 mol/L盐酸溶液中36 h累计释药达88.2%。采用乳液固化法制备5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP，并以口服给药的形式，研究NP的肝靶向性。透射电子显微镜测定NP的平均粒径为(166±34) nm(n=300)。以5-Fu为模型药物，将5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP在稀盐酸(9～1 000)中100 ℃水解20 h，测得5-Fu的平均包封率为32.8%。体外实验结果表明，5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白NP在37 ℃的稀盐酸中72 h累计释放达84.7%。
, 百拇医药
刘新玲等[16]采用复乳法制备5-Fu聚乳酸纳米NP，观察NP的大小、表面形态和结构以及NP载药率和体外药物释放曲线。制备的5-Fu纳米NP平均粒径为(191.000±0.202) nm；载药率为8.1%；首日药物突释率为38.3%，缓释时间为20 d。
3 纳米粒
李学明等[17]以生物可降解材料乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制备氟尿嘧啶纳米粒，并对纳米粒的形态特征和体内外释放特性进行研究。采用复乳化-溶剂挥发法结合高压均质法制备5-Fu-PLGA纳米粒。用透射电镜观察纳米粒的形态，并对5-Fu-PLGA纳米粒的粒径及其分布、载药量、包封率、体内外释药进行了研究。结果表明，制得的5-Fu-PLGA 纳米粒为类球形实体粒子，平均粒径为85.4 nm，载药量为10.6%，包封率为52.7%，体外释药符合Higuchi方程：Q=5.851 6t1/2+8.735(r=0.992 3)。5-Fu水溶液组在体内半衰期(t1/2) 仅为0.36 h，峰浓度时间(Tmax)为0.26 h，浓度-时间曲线下面积(AUC)为18.15 h/(μg· mL)，而同剂量的5-Fu-PLGA纳米粒在体内t1/2为2.35 h，Tmax为1.13 h，AUC为41.09 h/(μg· mL)，制得的5-Fu-PLGA纳米粒可改变5-Fu体内的药物动力学行为，延长5-Fu在体内的循环时间，具有明显的缓释作用，口服吸收好，生物利用度有明显提高。
, 百拇医药
4 复乳
卜书红[18]以吐温-80和Span-80为乳化剂，用两步法制备5-Fu复合乳剂，建立了卫生学、形态观察、含量测定、产率测定等质控方法，并用离心法进行稳定性考察，经含量测定平均回收率为100.4%，RSD=1.27% (n=4)，产率为84.4%，药物在体外l h几乎完全释放，并且复乳稳定无变化。
5 微乳
杨青艳等[19]以注射用大豆油为油相，吐温-80和Span80为表面活性剂，丙二醇为助表面活性剂，制成W/O型5-Fu纳米乳剂。研究结果表明，纳米乳剂颗粒为圆形或椭圆形，粒径范围为20±10 nm，药物包裹率为85.06%，体外11 h药物释放50%，50 h缓释95%。
6 脂质体
, http://www.100md.com 肖旭[20]用正交设计法筛选5-Fu温度敏感性脂质体的制备工艺。用100 ℃水浴加热导致制剂破坏的方法作为稳定性测定标准，对制备工艺进行筛选。最终选定5-Fu温度敏感性脂质体的制备方法为：取主药和各种辅料，用匀浆机搅拌(7000 r/min)l h，再用超声波乳化器在超声强度、超声间隙50%状态下，超声l0 min，同时用水浴冷却，控制脂质体溶液温度在30～40 ℃之间。张奇等[21]采用反相蒸发法制备5-Fu脂质体制剂，结合冻融法，可使5-Fu的包封率达(45.31±0.2085)%。离心加速实验和ζ电位的测定进一步验证了冻融法可使脂质体稳定性提高。金涌采用反相蒸发法、反相蒸发法结合冻融法以及反相蒸发法结合钙融合法用半乳糖神经酰胺(GC)包封5-Fu，以包封率和稳定性为指标，选择最佳方法。结果平均包封率分别为25.2%，41.7%，52.5%；稳定性参数分别为0.047 ，0.033，0.031。第6个月包封率分别降低了44.4%，29.4%和27.2%。反相蒸发法结合钙融合法为较佳制备方法，制备包封率高，粒度均匀，性质较稳定。刘鑫采用逆相蒸发法和冻融法都可制得包封率较高的5-Fu磁性脂质体纳米粒。
, 百拇医药
7 药质体
李和平等[22]为了合成控释型高分子前药，以壳聚糖为载体材料、5-Fu为模型药物，设计并合成了壳聚糖-5-Fu高分子前药，其结构经红外光谱、紫外-可见光谱证明，采用紫外-可见光谱仪，测得其载药率为16.4%。在pH为7.2的磷酸盐缓冲溶液中，1个月的累积释药量约占总含药量的68%，体现出明显的缓释效果。
于波涛等[23]通过让5-Fu与硬脂酰氯进行反应，制备出5-Fu前体药物N1-硬脂酰-5-Fu，再将其溶解于四氢呋喃中，将乙酸-乙酸钠缓冲液(pH=4.0)快速加入到不断搅拌的上述四氢呋喃溶液中，制得乳白色胶体溶液(药质体)，其平均粒径为240.19 nm。给予动物氟尿嘧啶药质体后，药物主要浓集于肝脏，而血中药物浓度较低。药质体能使肝脏中5-Fu的浓度平均升高1倍以上(从29.78%升高至67.3%)。
8 结语
近年来，国内许多科学家都在努力探索5- Fu新的给药系统，并取得了一定的进展。5- Fu现有的剂型主要有：微球、微囊、毫微粒、微乳、复乳、纳米粒、脂质体和药质体。5- Fu的这些制剂已具有下列优点：改变药物体内分布，有一定的靶向性；能使药物在体内达到一定的缓慢作用；提高药物的生物利用度；增强对生物膜的通透性。同时它们也存在着载药量低、包封率低、稳定性差、辅料或有机试剂有毒等缺点，而且这些剂型大部分都集中在注射剂的给药途径，很少在口服剂型方面有所突破。理想的5- Fu制剂应具备服用方便、高效低毒、作用持久、具有靶向性等特点。所以国内许多科学家仍在继续努力探索5- Fu的给药系统。, 百拇医药(王海艳 季宇彬)