抗精神病药物的评价与临床选择(1)
中图分类号：11971.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2009)10-0444-04
抗精神病药物(antipsychotie drugs)是指用于治疗精神分裂症或精神病性症状的一类药物。20世纪50年代初出现的第一个精神药物氯丙嗪标志着现代精神药物治疗的里程碑。近10多年来，精神药物治疗学是临床医学领域发展最为迅速的学科之一，品种繁多、结构各异的新型抗精神病药物正不断研发、上市。
抗精神病药物一般分为两大类，即第一代抗精神病药物(first generation antipsychofics，FGAs；或称经典抗精神病药物)和第二代抗精神病药物(second generation antipsy-ehoties，SGAs；或称非典型抗精神病药)。第一代抗精神病药物的药理作用为阻断中枢多巴胺D：受体，故又被称为多巴胺受体阻滞剂，其典型代表为氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、泰尔登等，这些药物对中枢的多巴胺D：受体有较强的亲和力。第二代抗精神病药物的药理作用为对中枢多种受体的综合调节作用，目前按照其药理作用分为以下四类：1)5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂(serotonin-dopamineantagonists，SDAs)，如利培酮、齐拉西酮。2)多受体作用药(multi-acting receptor targeted agents，MARTAs)，如氯氮平、奥氮平、喹硫平。3)选择性D2/D3受体拮抗剂，如阿米舒必利。4)D2、5-羟色胺1A(5-HT1A)受体部分激动剂和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗剂，如阿立哌唑。不同的抗精神病药物对受体具有不同的药理学特点(见表1)，与第一代抗精神病药物相比，第二代抗精神病药物对改善精神分裂症的阴性症状、情感性症状及认知功能方面具有优势。
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人们发现很多躯体疾病的发病与精神因素有关，躯体疾病可以导致诸多的精神问题，综合性医院其他学科的医生要解决这些问题，必然会使用抗精神病药物。如何正确使用抗精神病药物，就必须先了解这些药物，目前国内外精神病学界药物治疗学的研究热点也集中在这方面。面对如此多的抗精神病药物，如何选择最合适的药物应用于患者是临床医生最关心的问题，下面就这些问题予以讨论。
1 疗效
目前，精神疾病的诊断及治疗评价主要依赖精神症状，缺乏可以用实验室检查量化的“金标准”。既往对抗精神病药物疗效的评价，多依赖医生的临床经验，随着20世纪80年代精神量表的应用，目前评定量表已成为精神药物疗效评价工具，常用的量表有：简明精神病量表(BPRS)、阳性与阴性症状量表(PANNS)和日常生活能力量表(ADL)等。
对阳性和阴性症状的改善程度是抗精神病药物的疗效评价的主要指标。阳性症状主要表现为幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张症候群等，第一代抗精神病药物对阳性症状具有肯定的疗效，如氯丙嗪具有较强的镇静作用，氟哌啶醇对兴奋、激越有良好的控制，第二代抗精神病药物对阳性症状同样具有良好的治疗作用，John Davis教授等2003年对142项有关第一代与第二代抗精神病药物疗效的荟萃分析指出：研究中分析的10种第二代抗精神病药物都至少有相当于氟哌啶醇的疗效，其中氯氮平、阿米舒必利、利培酮的疗效优于氟哌啶醇。阴性症状(negativesymptoms)是指思维贫乏、注意缺陷、意志活动减退、情感淡漠和社会性退缩，第一代抗精神病药物对阴性症状疗效不明显，这可能是第一代抗精神病药物受限于单一多巴胺受体阻滞的作用，而第二代抗精神病药物，由于其多受体调节作用，对阴性症状、情感症状及认知功能显示出肯定的疗效。
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对难治性精神分裂症，第二代抗精神病药物氯氮平显示出一定的疗效优势，一些荟萃分析显示，氯氮平在达到一定剂量(>400mg/d)后，其治疗作用超过其他任何一种第一代或第二代抗精神病药物，第二代抗精神病药物中的利培酮和奥氮平也被推荐作为难治性精神分裂症的治疗药物，其治疗效果还需更进一步的临床验证。
2 安全性
当今，抗精神病药物的安全性越来越受到临床医生的重视，抗精神病药物的不良反应中比较受到关注的有锥体外系反应、代谢综合征、高泌乳素血症、心血管不良反应、血液系统作用和过度镇静等，表2为中国精神分裂症防治指南中非典型抗精神病药常见不良反应的比较。
锥体外系反应包括急性肌张力障碍、类帕金森综合症、静坐不能、迟发性运动障碍等，是第一代抗精神病药物最为常见的不良反应，第二代抗精神病药物也不少见。英国精神病学研究院将抗精神病药物引起的锥体外系反应按其发生的概率和严重程度分为5个等级：第一级的发生概率最高且情况严重，包括氟哌啶醇等高效价的第一代抗精神病药物；第二级的发生概率和严重程度中等，包括氯丙嗪等低效价的第一代抗精神病药物；第三级的发生概率和严重程度较低，包括第一代抗精神病药物中的舒必利、硫利达嗪及第二代抗精神病药物中的利培酮和阿米舒必利；第四级发生的概率和严重程度微弱，包括第二代抗精神病药物中的阿立哌唑、奥氮平和齐拉西酮；第五级则很少起锥体外系反应，包括第二代抗精神病药物中的氯氮平和喹硫平。
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代谢综合征以体重增加、血糖异常和血脂异常为主要表现，有研究指出，体重增加及相关疾病所引起的危险已成为精神分裂症死亡的首要原因，代谢综合征作为医学界近期研究的热点，其机理也尚不明确，有假说认为第二代抗精神病药物容易引起血糖异常可能就与药物的化学结构有关。英国精神病学研究院将抗精神病药物引起的体重增加分为4个等级，第一级的危险性最高，包括氯氮平和奥氮平；第二级的危险性中高，包括左替平和硫利达嗪；第三级的危险性中等，包括氯丙嗪、喹硫平和利培酮；第四级的危险性较低，包括阿米舒必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、三氟拉嗪和齐拉西酮。在美国糖尿病医学会/美国精神医学会联合声明中，建议年龄在40岁以上、有高血糖、高血脂、肥胖史及一级亲属有糖尿病患者的为代谢综合征的高危人群，使用相关药物时应慎重。
高泌乳素血症是抗精神病药物常见的不良反应，高泌乳素血症引起的相关障碍如闭经、溢乳、性功能改变、垂体增大是患者长期依从性差的重要原因。第一代抗精神病药物往往有较为明显的高泌乳素血症，特别是舒必利和高效价的第一代抗精神病药物。英国精神病学研究院的指南中，第二代精神病药物引起高泌乳素血症的危险性依次为利培酮、阿米舒必利和左替平，而且这些药物引起高泌乳素血症的危险性甚至不低于第一代抗精神病药物，奥氮平在低剂量时也有一过性的泌乳素水平升高的风险，阿立哌唑在部分研究中显示出降低泌乳素水平的功效。
心脏不良反应：大多数的抗精神病药物会延长心电图中QTc间期，可能会诱发致死性的心律失常，譬如硫利达嗪，其机理可能是由于药物影响心肌层中的钾通道，引起严, 百拇医药(吴 彦 施慎逊)
抗精神病药物(antipsychotie drugs)是指用于治疗精神分裂症或精神病性症状的一类药物。20世纪50年代初出现的第一个精神药物氯丙嗪标志着现代精神药物治疗的里程碑。近10多年来，精神药物治疗学是临床医学领域发展最为迅速的学科之一，品种繁多、结构各异的新型抗精神病药物正不断研发、上市。
抗精神病药物一般分为两大类，即第一代抗精神病药物(first generation antipsychofics，FGAs；或称经典抗精神病药物)和第二代抗精神病药物(second generation antipsy-ehoties，SGAs；或称非典型抗精神病药)。第一代抗精神病药物的药理作用为阻断中枢多巴胺D：受体，故又被称为多巴胺受体阻滞剂，其典型代表为氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、泰尔登等，这些药物对中枢的多巴胺D：受体有较强的亲和力。第二代抗精神病药物的药理作用为对中枢多种受体的综合调节作用，目前按照其药理作用分为以下四类：1)5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂(serotonin-dopamineantagonists，SDAs)，如利培酮、齐拉西酮。2)多受体作用药(multi-acting receptor targeted agents，MARTAs)，如氯氮平、奥氮平、喹硫平。3)选择性D2/D3受体拮抗剂，如阿米舒必利。4)D2、5-羟色胺1A(5-HT1A)受体部分激动剂和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗剂，如阿立哌唑。不同的抗精神病药物对受体具有不同的药理学特点(见表1)，与第一代抗精神病药物相比，第二代抗精神病药物对改善精神分裂症的阴性症状、情感性症状及认知功能方面具有优势。
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人们发现很多躯体疾病的发病与精神因素有关，躯体疾病可以导致诸多的精神问题，综合性医院其他学科的医生要解决这些问题，必然会使用抗精神病药物。如何正确使用抗精神病药物，就必须先了解这些药物，目前国内外精神病学界药物治疗学的研究热点也集中在这方面。面对如此多的抗精神病药物，如何选择最合适的药物应用于患者是临床医生最关心的问题，下面就这些问题予以讨论。
1 疗效
目前，精神疾病的诊断及治疗评价主要依赖精神症状，缺乏可以用实验室检查量化的“金标准”。既往对抗精神病药物疗效的评价，多依赖医生的临床经验，随着20世纪80年代精神量表的应用，目前评定量表已成为精神药物疗效评价工具，常用的量表有：简明精神病量表(BPRS)、阳性与阴性症状量表(PANNS)和日常生活能力量表(ADL)等。
对阳性和阴性症状的改善程度是抗精神病药物的疗效评价的主要指标。阳性症状主要表现为幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张症候群等，第一代抗精神病药物对阳性症状具有肯定的疗效，如氯丙嗪具有较强的镇静作用，氟哌啶醇对兴奋、激越有良好的控制，第二代抗精神病药物对阳性症状同样具有良好的治疗作用，John Davis教授等2003年对142项有关第一代与第二代抗精神病药物疗效的荟萃分析指出：研究中分析的10种第二代抗精神病药物都至少有相当于氟哌啶醇的疗效，其中氯氮平、阿米舒必利、利培酮的疗效优于氟哌啶醇。阴性症状(negativesymptoms)是指思维贫乏、注意缺陷、意志活动减退、情感淡漠和社会性退缩，第一代抗精神病药物对阴性症状疗效不明显，这可能是第一代抗精神病药物受限于单一多巴胺受体阻滞的作用，而第二代抗精神病药物，由于其多受体调节作用，对阴性症状、情感症状及认知功能显示出肯定的疗效。
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对难治性精神分裂症，第二代抗精神病药物氯氮平显示出一定的疗效优势，一些荟萃分析显示，氯氮平在达到一定剂量(>400mg/d)后，其治疗作用超过其他任何一种第一代或第二代抗精神病药物，第二代抗精神病药物中的利培酮和奥氮平也被推荐作为难治性精神分裂症的治疗药物，其治疗效果还需更进一步的临床验证。
2 安全性
当今，抗精神病药物的安全性越来越受到临床医生的重视，抗精神病药物的不良反应中比较受到关注的有锥体外系反应、代谢综合征、高泌乳素血症、心血管不良反应、血液系统作用和过度镇静等，表2为中国精神分裂症防治指南中非典型抗精神病药常见不良反应的比较。
锥体外系反应包括急性肌张力障碍、类帕金森综合症、静坐不能、迟发性运动障碍等，是第一代抗精神病药物最为常见的不良反应，第二代抗精神病药物也不少见。英国精神病学研究院将抗精神病药物引起的锥体外系反应按其发生的概率和严重程度分为5个等级：第一级的发生概率最高且情况严重，包括氟哌啶醇等高效价的第一代抗精神病药物；第二级的发生概率和严重程度中等，包括氯丙嗪等低效价的第一代抗精神病药物；第三级的发生概率和严重程度较低，包括第一代抗精神病药物中的舒必利、硫利达嗪及第二代抗精神病药物中的利培酮和阿米舒必利；第四级发生的概率和严重程度微弱，包括第二代抗精神病药物中的阿立哌唑、奥氮平和齐拉西酮；第五级则很少起锥体外系反应，包括第二代抗精神病药物中的氯氮平和喹硫平。
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代谢综合征以体重增加、血糖异常和血脂异常为主要表现，有研究指出，体重增加及相关疾病所引起的危险已成为精神分裂症死亡的首要原因，代谢综合征作为医学界近期研究的热点，其机理也尚不明确，有假说认为第二代抗精神病药物容易引起血糖异常可能就与药物的化学结构有关。英国精神病学研究院将抗精神病药物引起的体重增加分为4个等级，第一级的危险性最高，包括氯氮平和奥氮平；第二级的危险性中高，包括左替平和硫利达嗪；第三级的危险性中等，包括氯丙嗪、喹硫平和利培酮；第四级的危险性较低，包括阿米舒必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、三氟拉嗪和齐拉西酮。在美国糖尿病医学会/美国精神医学会联合声明中，建议年龄在40岁以上、有高血糖、高血脂、肥胖史及一级亲属有糖尿病患者的为代谢综合征的高危人群，使用相关药物时应慎重。
高泌乳素血症是抗精神病药物常见的不良反应，高泌乳素血症引起的相关障碍如闭经、溢乳、性功能改变、垂体增大是患者长期依从性差的重要原因。第一代抗精神病药物往往有较为明显的高泌乳素血症，特别是舒必利和高效价的第一代抗精神病药物。英国精神病学研究院的指南中，第二代精神病药物引起高泌乳素血症的危险性依次为利培酮、阿米舒必利和左替平，而且这些药物引起高泌乳素血症的危险性甚至不低于第一代抗精神病药物，奥氮平在低剂量时也有一过性的泌乳素水平升高的风险，阿立哌唑在部分研究中显示出降低泌乳素水平的功效。
心脏不良反应：大多数的抗精神病药物会延长心电图中QTc间期，可能会诱发致死性的心律失常，譬如硫利达嗪，其机理可能是由于药物影响心肌层中的钾通道，引起严, 百拇医药(吴 彦 施慎逊)