抗肥胖药物研究进展(1)
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摘 要 肥胖是全球主要公共卫生问题之一，会导致一系列的健康相关疾病风险，迫切需要有更安全、更有效且耐受性更好的新抗肥胖药物。本文概要介绍抗肥胖药物的现状和研究进展。
关键词 抗肥胖药物 盐酸劳卡色林 盐酸芬特明-托吡酯 纳曲酮-盐酸安非他酮 利格鲁肽
中图分类号：R97； R971 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2013)05-0052-05
肥胖是全球最主要的公共卫生问题之一，但现可供选择的抗肥胖药物却仅主要有去甲肾上腺素再摄取抑制剂盐酸芬特明(phentermine hydrochloride)和脂酶抑制剂奥利司他(orlistat/Xenical， Alli)2个药物，其中获准长期(>6个月)管理肥胖和超重患者体重的只有奥利司他1个药物。奥利司他能在胃肠道中与胃和胰脂酶结合，由此阻止这些酶将膳食脂肪水解成可吸收的游离脂肪酸，而未水解的脂肪则与胆固醇和脂溶性维生素一起随粪排出[1]。奥利司他可阻止近30%膳食脂肪的吸收，安全性尚好。不过，奥利司他的减重疗效有限，仅能使肥胖和超重患者的体重自基线降低约3%[2]。此外，因作用机制关系，奥利司他的不良反应较为常见，特别是便急、便失禁和油样便等症状非常令人讨厌，致使患者的依从性和耐受性不佳。因此，临床上迫切需要有新的更有效、更安全且耐受性更好、能长期使用的抗肥胖药物。本文概要介绍抗肥胖药物的最新研究进展。
1 最近获得批准的抗肥胖药物
时隔13年之后，美国FDA于2012年6月和7月分别批准了由Arena制药有限公司和卫材公司合作开发的盐酸劳卡色林片剂(lorcaserin hydrochloride/Belvig)以及由Vivus有限公司开发的盐酸芬特明-托吡酯复合胶囊剂(phentermine hydrochloride-topiramate/Qsymia)，用作饮食和运动疗法的辅助用药长期管理成人肥胖(体质指数≥30 kg/m2)或至少有1种与体重相关共患疾病如高血压、高脂血症、2型糖尿病或中心型肥胖的超重(体质指数≥27 kg/m2)患者的体重。盐酸劳卡色林的获准剂量方案是每日2次、每次口服10 mg；盐酸芬特明-托吡酯的推荐剂量方案为每日1次口服盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg，最高日剂量是盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg。
1.1 盐酸劳卡色林
盐酸劳卡色林属选择性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine， 5-HT)受体亚型5-HT2C受体激动剂，能经特异性地刺激脑中的5-HT2C受体而促使产生饱腹感和降低食欲效应[3]。盐酸劳卡色林减重有效的作用机制与1997年因可致心脏瓣膜损害而退出市场的芬氟拉明(fenfluramine)和右芬氟拉明(dexfenfluramine)相似，但盐酸劳卡色林对调控脂肪和热量摄取的5-HT2C受体的作用具有高度选择性且在获准治疗剂量下对由5-HT2A和5-HT2B受体(位于心瓣膜和肺动脉中)介导的信号传导路径的影响却极微，故在心血管方面更安全[3]。不过，由于充血性心力衰竭患者心脏组织中的5-HT2B受体数量提高，所以盐酸劳卡色林用于这类患者时应谨慎。
盐酸劳卡色林用于减重的安全性和疗效已得到3项大型Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验的确认[4]。这3项试验合计包括近8 000例患或不患有2型糖尿病的肥胖或超重患者，他们在接受生活方式修饰的基础上再分别服用盐酸劳卡色林或安慰剂治疗52～104周(1～2年)。合并分析结果证实，与安慰剂相比，使用盐酸劳卡色林治疗1年可使患者减重3%～3.7%。研究还显示，盐酸劳卡色林或安慰剂治疗致非2型糖尿病患者体重降低≥5%的比例分别为47%和23%，致2型糖尿病患者体重降低≥5%的比例分别为38%和16%。研究也发现，盐酸劳卡色林治疗能够改善2型糖尿病患者的血糖控制水平，同时对血压和心率没有不良影响。
总之，与安慰剂相比，使用盐酸劳卡色林治疗可使显著更高比例的肥胖或超重患者的体重自基线降低≥5%，且此减重效果能够维持至少2年。需指出的是，若患者接受盐酸劳卡色林治疗12周后的减重幅度<5%，则因继续治疗亦不太可能达到临床显著的减重效果而可就此终止治疗。盐酸劳卡色林在临床试验中用于治疗不患有2型糖尿病的肥胖或超重患者的最常见不良反应是头痛、头晕、疲乏、恶心、口干和便秘，用于治疗患有2型糖尿病的肥胖或超重患者的最常见不良反应是低血糖症、头痛、腰痛、咳嗽和疲乏。盐酸劳卡色林治疗亦可能引起5-羟色胺综合征、尤其是在与抗抑郁药物或抗偏头痛药物合用时。
盐酸劳卡色林不应用于孕妇或哺乳妇女，与其它抗肥胖药物或产品合用的安全性和疗效目前也不清楚。此外，作为批准条件，盐酸劳卡色林还将进行6项上市后研究，包括用于儿科肥胖患者的研究以及考察长期治疗对患有心血管疾病或存在多种心血管风险因子的肥胖或超重患者的主要不良心血管事件如心脏病发作和卒中等发生率影响的研究等。
1.2 盐酸芬特明-托吡酯
盐酸芬特明-托吡酯由即释盐酸芬特明和控释托吡酯组成。其中，盐酸芬特明属去甲肾上腺素再摄取抑制剂，能刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素(涉及调控食欲的神经递质之一)、由此产生抑制食欲和诱导饱腹感效应[1]，先前已在美国获准短期(≤12周)治疗肥胖症。盐酸芬特明的常见不良反应包括应激性、神经过敏、不宁静、口干、失眠、便秘和头痛 ......
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