原料药国际注册中基因毒性杂质的法规解读(2)
3.3 在基因毒性杂质去除方面的研究
Robinson[12]提出了一些遵守监管指南的控制策略，并对每种方法进行举例说明：①重新设计原料药合成途径，以避免引入有问题的杂质；②修改相关工艺参数，以去除此类杂质或将其降低至不显著的水平；③加深工艺理解，以证明特定的遗传毒性杂质不会生产或可被有效去除；④进行毒性研究，以论证可以杂质在设定的低浓度下不具有危害性。Szekely等[8]提出了在很多实际情况下，具有反应活性和合成用途的反应物及中间体很可能会与DNA发生反应，而且这类化合物在药物开发阶段很难避免使用以控制或者降低基因毒性杂质，尤其是在工艺放大的阶段更难实现，因此，目前普遍采用的策略为对基因毒性杂质的预防，即关于除去或者降低关键合成步骤中的基因毒性杂质的浓度。他们还分别从两个方面讨论去除基因毒性杂质的方法：①改变合成反应条件，包括改变反应组分的比例；变换反应组分的添加顺序；改变起始物料的质量或者制备方法；采用质量源于设计的理念控制基因毒性杂质等；②优化API纯化过程，包括调整诸如反应度、溶解度、蒸发度和电离度等冲洗因子和分离技术。
4 基因毒性杂质研究指南
业界和各国的监管机构都已制定了特别针对遗传毒性杂质的指南(表1)
其中与原料药注册密切相关的指南为①PhRMA意见书；②EMA杂质限度及其问答指南；③FDA行业指南(草案)；④ICH M7 ......
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Robinson[12]提出了一些遵守监管指南的控制策略，并对每种方法进行举例说明：①重新设计原料药合成途径，以避免引入有问题的杂质；②修改相关工艺参数，以去除此类杂质或将其降低至不显著的水平；③加深工艺理解，以证明特定的遗传毒性杂质不会生产或可被有效去除；④进行毒性研究，以论证可以杂质在设定的低浓度下不具有危害性。Szekely等[8]提出了在很多实际情况下，具有反应活性和合成用途的反应物及中间体很可能会与DNA发生反应，而且这类化合物在药物开发阶段很难避免使用以控制或者降低基因毒性杂质，尤其是在工艺放大的阶段更难实现，因此，目前普遍采用的策略为对基因毒性杂质的预防，即关于除去或者降低关键合成步骤中的基因毒性杂质的浓度。他们还分别从两个方面讨论去除基因毒性杂质的方法：①改变合成反应条件，包括改变反应组分的比例；变换反应组分的添加顺序；改变起始物料的质量或者制备方法；采用质量源于设计的理念控制基因毒性杂质等；②优化API纯化过程，包括调整诸如反应度、溶解度、蒸发度和电离度等冲洗因子和分离技术。
4 基因毒性杂质研究指南
业界和各国的监管机构都已制定了特别针对遗传毒性杂质的指南(表1)
其中与原料药注册密切相关的指南为①PhRMA意见书；②EMA杂质限度及其问答指南；③FDA行业指南(草案)；④ICH M7 ......
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