EETs抗炎机理研究进展(2)
http://www.100md.com
2010年9月1日
 |
| 第1页 |
参见附件(2648KB，3页)。
如上两方面所述,由CYP催化生成的EETs与COX-2之间的相互作用不是单一抑制或促进的关系,EETs抑制COX-2从而发挥抗炎作用的功能是毋庸置疑的,但是机体的复杂性使得仍需对这一自相矛盾的现象做出更进一步的解释,对EETs抗炎机理做更深入的研究和探讨。
2.3抑制核因子-κB(NF-κB)的激活。核转录因子(Nuclear factor,κB,NF-κB)是一种广泛存在于各种类型细胞中的一种转录因子,因其能与免疫球蛋白κ链基因增强子结合而得名。激活的NF-ΚB可促进许多致炎因子的转录和表达,被作为炎症治疗的“靶点”。NF-κB正常情况下与其抑制蛋白(IkB)结合,停留在胞质内,不具活性,但是当受到TNF-α、IL-1a等的刺激时,IkB激酶被激活,使得IkB32,36位上的色氨酸被磷酸化,NF-κB-IkB复合物解离。游离的NF-κB从胞浆转移到核内,和促炎因子靶基因结合,促进细胞粘附分子(CAMs),COX-2等的转录和翻译。11,12-EET能显著降低TNF-α刺激的IκB激酶的活性,抑制κB-α-IκB-α复合物的分解,抑制NF-κB向细胞核的移位,通过抑制NF-κB的激活发挥对促炎细胞因子诱导的内皮细胞的激活以及对白细胞粘附的抑制作用[11]。在体外培养的HUVEC中,加入外源性的11,12-EET(100nM)可降低TNF-α诱导的NF-κB的活性,显著的降低10ng/ml的TNF-α刺激的细胞表面VCAM-1,E-selectin,和ICAM-1的表达。另外三种形式的EETs也可以减少牛主动脉内皮细胞(BAECs)中TNF-α刺激的IκB-α的降解。近来研究表明,在培养的鼠动脉内皮细胞中,无论是转染入的CYP环加氧酶CYP2J2还是直接加入8,9-EET都可以抑制IκB-α的降解,RelA的核转移以及NF-κB与DNA的结合,降低高半胱胺酸诱导的基质金属蛋白酶(MMP-9)的表达与活性[12]。在原代培养的支气管细胞中,直接加入14,15-EET也可以降低TNF-α刺激的IκB-α的降解[13]。而且在培养的心肌细胞中,直接加入一种sEH的抑制剂可以抑制血管紧张素II刺激的RelA的核转移[14]。用胸主动脉缩窄诱导鼠心肌肥厚的模型研究,6周后用sEHI治疗发现,心肌IκB-α的磷酸化,IκB-α降解以及核ReLA的表达都显著减少[15]。EETs可能通过抑制核因子IκB的降解与NF-κB的激活,减少了促炎因子的表达,从而达到降低病理性炎症发生与发展[17]。
图1平滑肌细胞中,CYP催化生成的EETs抑制核因子
IκB的降解以及NF-κB的激活[18]
2.4激活PPAR-α和PPAR-γ。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)转录因子属于核受体超家族成员,在脂类代谢,细胞凋亡以及炎症信号的调节中发挥重要的作用。由PPAR-α,PPARβ/δ,γ三种异构体组成。PPAR-α不仅在具高代谢活力的细胞中表达,在免疫类型如内皮细胞,单核/巨噬细胞,血管平滑肌细胞及平滑肌细胞中存在。它们可被脂肪酸以及脂肪酸衍生物激活并且在血管和心肌中表达,发挥调节脂质利用率,脂肪细胞分化和胰岛素敏感性的作用,激活的PPAR-α、PPAR-γ负向调节促炎转录因子NF-κB活性,抑制NF-κB,CAM表达,降低血管平滑肌细胞中COX以及内皮细胞和血管平滑肌细胞中VCAM-1的表达,降低白细胞对内皮细胞粘附,发挥抗炎功能[19]。最近的研究发现,在体外,EETs以及对应的DHETs可结合到PPAR-α,PPAR-γ对应的配体结合域上,诱导PPAR/RXR异二聚体与过氧化酶体增殖反应元件(PPRE)结合,反向激活PPAR-α和PPAR-γ基因的表达。尤其是14,15-DHET,对PPAR-α,PPAR-γ的反式激活作用最强,被誉为两者最强的反式激活因子[20]。
由此可知,PPAR-α、PPAR-γ和EETs以及DHETs之间是相互激活和促进的关系,共同减弱炎症的发生和发展。在牛主动脉内皮细胞中,加入PPAR-γ的拮抗剂GW96625可以消除因加入EET引起的TNF-α诱导的IkB-α降解减弱作用。该发现表明,内皮细胞中,EET引起的对NF-κB的抑制作用至少部分上可以被激活的PPAR-γ代替。更进一步证明PPAR-γ的激活对EETs发挥的抗炎作用是不可少的。
3.展望
近年来,EETs作为炎症的重要调节者,受到极大关注。临床研究已经证明EETs通过旁分泌和(或)自分泌途径抑制内皮细胞的激活和白细胞的粘附,还可通过多种细胞信号途径促进内皮细胞的存活达到抗炎的目的。但是目前还不清楚这些作用是否是通过与细胞表面或细胞内特定的EETs受体相结合发挥的作用,而且大部分证明EETs抗炎功能的实验是在体外完成的,且EETs的半衰期很短,考虑通过发展sEH的抑制剂或者采取基因敲除的方法减少EETs的降解增加其含量。另外EETs的增强剂以及拮抗剂的开发迫在眉睫,临床上也急需确认该代谢通路与炎症之间的关系,因此使得这方面的研究任重而道远。
参考文献
[1]Manhiani M,et al.Soluble epoxide hydrolase gene deletion attenuate srenal injury and in?am-mation with DOCA-salt hypertension ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2648KB，3页)。