细胞凋亡机制概述(2)
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2007年2月1日
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在线粒体调控下的细胞凋亡与神经元的死亡过程有着密切的联系，包括cyt C的释放入胞质和凋亡级联反应的起始[10]。铝诱导的老年兔海马中的cyt C从线粒体释放入胞质是凋亡的关键性步骤[11]。cyt C从线粒体释放并参与Apaf-1引起铝介导的凋亡级联反应[12]。cyt C释放后作用的机制尚未完全清楚，近年来的研究集中于cyt C在介导对引发凋亡起关键作用的procaspase-9转变中的枢纽作用。释放的cyt C与Apaf-1的结合可导致下游的caspase的活化或解除一种内在的抑制机制。Apaf-1的氨基末端组成一个caspase募集区(caspase recruitment domain，CARD)，它可能直接结合于caspase。有研究表明热休克蛋白HSP70、HSP90可通过与Apaf-1的CARD直接结合而抑制cyt C介导的Apaf-1-caspase-9寡聚体(apoptosome)的形成。
近来凋亡研究的一个重要进展是发现线粒体可向胞质释放一些凋亡相关因子，启动凋亡反应，其中最重要的是cyt C和AIF。大量研究表明，在凋亡初期cyt C可以从线粒体内膜释放，从而启动了线粒体的凋亡机制[13~16]。其释放的途径有两条：一条是线粒体通透转运孔(MTP)的开放；另一个是促凋亡基因Bax的诱导作用，引发了细胞的凋亡。但抗凋亡基因Bcl-2可以阻断cyt C的释放和caspase的激活。研究证实Bcl-2家族蛋白，诸如Bcl-2、Bcl-xL和Bax具有成孔性质[17]，估计它们直接调节线粒体膜对cyt C的通透性。cyt C的释放是细胞死亡程序中关键的一步。一种类似ICE的caspase的激活是Fas和TNF-α受体信号途径的早期过程。该酶的抑制阻止了cyt C从线粒体中释放，也抑制了Fas介导的细胞凋亡[18]。但至今还未证实caspase与线粒体膜的主要成分直接反应。在很多细胞凋亡实验中，caspase抑制剂并不能导致cyt C的释放[19]。
3 caspase在细胞凋亡中的作用
哺乳动物细胞中 ......
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