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编号:11479506
中毒性肝损害发病机制的研究进展(2)
http://www.100md.com 2007年8月17日 温 韬 赵金垣
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    参见附件(279KB,3页)。

     通过直接途径引起肝损害的常见毒物主要有四氯化碳、氯仿等,肝细胞损伤常发生在蛋白质合成受损,ATP或谷氨酰胺耗竭,或RNA、DNA改变之前。肝毒性物质能破坏肝细胞代谢的结构基础,且无选择性的干扰细胞代谢途径。

    3.1.2 间接毒作用

    间接性肝损害主要是指药物(毒物)可选择性破坏肝细胞代谢或其完整性,使肝细胞功能或结构发生异常,导致肝损害[5-10]。根据其干扰代谢的环节不同,可分为细胞毒型和胆汁淤积型。①细胞毒型。化合物如半乳糖胺、四环素、乳清酸、巯嘌呤和乙硫氨酸等,选择性的干扰肝细胞代谢的某个环节,最终影响蛋白质的合成,导致肝细胞脂肪变性或坏死。②胆汁淤积型。主要通过干扰胆汁排泄引起胆汁淤积,此型又分为两类:单纯淤胆型(毛细胆管型)和淤胆伴有肝细胞损伤与炎症(肝细胞毛细胆管型)。前者通过改变肝细胞内胆固醇的代谢而造成胆汁淤积,后者的损伤机制是:化合物与胞膜运载胆盐的受体结合,形成不溶性复合物,从而改变肝细胞的超微结构,影响膜的流动性,使肝窦及毛细胆管转运体受损;还可抑制肝窦Na+-K+-ATP酶,影响离子交换,使胆盐依赖性胆汁流减少,最终造成淤胆,并同时导致肝细胞膜完整性受损,肝细胞肿胀甚至破坏,最后引发中毒性肝损害。

    3.2 中毒性肝损害的特异质反应

    中毒性肝损伤的特异质反应有以下特点:①不可预测性;②仅发生在某些人或人群(特异体质),或有家族集聚现象;③与用药剂量和疗程无关;④在实验动物模型上常无法复制;⑤具有免疫异常的指征;⑥可有肝外组织器官损害的表现。

    其具体机制可分为:免疫介导性反应(过敏特异质反应)和代谢特异质反应[16,17]。

    3.2.1 免疫介导性肝损害(过敏反应)

    药物常为小分子物质,一般只具有反应性而无抗原性,很少直接激发机体的免疫应答,但在某些特异质个体,这种半抗原与肝内特异性蛋白结合之后可成为完全抗原。肝脏内有大量大分子细胞成分,可作为载体蛋白与肝毒性物质或其代谢产物结合,诱导机体的特异性免疫应答而导致肝脏损害。部分药物也可在CYP450的作用下,发生生物转化或生成某些代谢产物,继之与一些载体蛋白结合,形成抗原,诱发免疫应答,导致肝脏损害。此时肝病的发生具有不可预测性,一般与所用药物剂量无关,而与宿主的特异质反应有关。

    免疫介导性肝损害包括细胞免疫和体液免疫反应引起的肝损害[17] ......

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