药物性耳聋及防治策略
药物性耳聋是指使用某些药物治病或人体接触某些化学制剂所引起的位听神经系统中毒性损害而产生的听力下降、眩晕甚至全聋。
药物性耳聋临床表现不一,除耳聋外,可伴有耳鸣、耳闷、眩晕、共济失调等,伴随症状可先于或后于耳聋出现。至今已有18类100多种药物被证实对听力有影响,每一类致聋药物机理不尽相同,有些药物导致的耳聋是可逆的,有些则可造成听力永久性损害。
耳毒性药物的种类及致聋机制
抗生素类
氨基糖苷类抗生素(AmAn)在我国,由于误用或滥用AmAn致聋位于国内药物致聋的首位,是最重要、最常见的药物致聋原因,并逐渐发展成为导致新生儿先天和后天性耳聋以及成人耳聋的各种致聋因素的首要原因。AmAn致聋机制及途径:①抑制毛细胞蛋白质合成。②与细胞膜脂质体存在一种特殊的相互作用,损害细胞膜通透性,导致毛细胞变性。③延迟作用,耳毒性损害最初发生于内耳分泌和吸收组织,经过一段潜伏期,该组织不能维持内淋巴的平衡,从而导致毛细胞的延迟损害。④内耳色素作用,它与某些药物在内耳的蓄积和代谢有关。⑤噪声与AmAn的联合作用可以加重药物对内耳的毒性损害。⑥自由基致伤效应。⑦对碳酸酯酶抑制作用,影响到耳的代谢,从而产生前庭毒性损害。但是,急性和慢性耳毒性产生的机制又有所不同,急性耳毒性是由于钙离子拮抗和离子通道的阻塞所,而慢性耳毒性则被认为是形成了有毒的氨基糖苷类药物代谢。
, 百拇医药
四环素类包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类多西环素等。研究表明,四环素类药物产生耳毒性剂量依赖性非常明显。
大环内酯类如琥乙红霉素,能产生剂量依赖性的,可逆的双侧听力损害,通常还伴有耳鸣。
糖苷类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等,具有一定肾、耳毒性,可产生剂量依赖性的耳鸣,不可逆的听力损害。
氟喹诺酮类氟喹诺酮类是近年来临床上广泛应用的人工合成抗菌药物,口服或静滴给药均见有耳毒性的报道,经停药后,症状多见缓解或消失。
β-内酰胺类有资料表明氨苄青霉素、氯唑青霉素、苯乙青霉素、苯丙青霉素等青霉素类以及头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等头孢菌素类也具有耳鸣和听力减退的不良反应,尤其对肾功能不良的患者,但通常停药后症状即可缓解。
其他耳毒性抗生素多黏菌素B、多黏菌素E、氯霉素、异烟肼、甲硝唑等在临床应用时都有产生耳毒性症状的报道。
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水杨酸盐和非甾类抗炎药物如乙酰水杨酸、吲哚美辛最常见的耳毒性表现是耳鸣,停药后可消失。该类药物诱发耳毒性的机制是多因素的,包括内耳及第8颅神经的生化、电生理变化。
细胞毒性药物如顺铂、卡铂、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤等,该类药物中顺铂主要损伤耳蜗的外毛细胞,可产生较高发生率的不可逆的耳聋及短暂或持久的耳鸣,但顺铂诱发的前庭毒性较为少见。环磷酰胺可引起持久性耳聋,甲氨蝶呤、卡铂则具有耳蜗、前庭毒性,这些药物所致耳聋部分可恢复。
襻利尿剂如依他尼酸、呋塞米、呋喃苯胺酸、布美他尼等,这类药所造成的听力损伤是双侧对称性,伴耳鸣,短期内停药耳毒性是可逆的,但在肾功能不全或与氨基糖苷抗生素合用时则很容易产生耳毒性,造成永久性耳聋。这主要是因为氨基糖苷类抗生素与内耳毛细胞膜接触,增加了内耳毛细胞的通透性,而襻利尿剂以较高的浓度进入到细胞内,引起了毛细胞的损伤。
抗疟药如磷酸氯喹、奎宁、羟氯喹、乙胺嘧啶等,其耳毒性以耳鸣和耳聋为主,毒性作用主要在螺旋神经节。短期停药常可恢复,若长期大剂量使用可造成不可逆的听力损失。
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抗霉菌药物如灰黄霉素,长期大剂量使用可导致耳鸣、耳聋,停药后症状多可消失,致聋机制尚不清楚。
重金属如铅、汞、砷、铊、镉等在用于治疗或误用、误接触时有耳鸣、耳聋发生,严重的可导致包括听力在内的其他神经系统的永久性损害。
局部麻醉剂有普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、可卡因等,这类药物可直接经圆窗膜透入内耳而产生毒性作用,其机制可能与其抑制Na+通道、递质释放过程以及膜表面电荷改变有关。
其他如丙二醇、酒精、甲醇等药的溶媒在局部使用时,以及部分抗生素化制剂(保兰勃林)、铊化物制剂(反应停)、一氧化氮制品、抗抑郁药(丙米嗪)、抗癫痫药、口服避孕药、甲醛、吸收性明胶海绵等在应用中也有听力损害的报道。
药物性耳聋产生的原因
遗传易感性如氨基糖苷类抗生素。线粒体遗传具有母系遗传特征,存在这一突变的个体对氨基糖苷类抗生素有高度敏感性,导致临床上常见的“一针致聋”现象。
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用药剂量、时间包括用药的总量和日剂量。日剂量越大,用药时间越长,中毒的机会越多。
联合用药如果≥2种的耳毒性药物联合使用,发生中毒的几率高,如庆大霉素和呋塞米、庆大霉素和红霉素联合应用。
给药途径椎管内给药最危险,其次为静脉和肌内注射。口服氨基糖苷类抗生素,正常情况下吸收率很低,但是当肠黏膜发生炎症病变,特别是出血和坏死性肠炎时药物的吸收量增大,加之脱水使血药浓度增高,内耳外淋巴液中的药物浓度增加,就可以损伤内耳的毛细胞。大面积烧伤、胸膜炎、支气管内投药,药物均可从局部吸收而发生中毒,当中耳炎时局部滴药,药物也可通过圆窗膜经中耳血管进入内耳发生中毒。
通过胎盘氨基糖苷类抗生素也可经胎盘进入胎儿血循环,引起胎儿耳蜗螺旋器损害,尤其是在妊娠最初3个月的妊娠早期更为明显,这与机体发育不全,生理病理变化以及身体功能减退有关。
, 百拇医药 年龄及机体状况资料表明,幼儿、孕妇及老人较常人具有药物耳毒性的高风险性,绝大多数耳毒性药物经肾脏排泄,肾功能不良或在用药过程中肾功能受到损害,药物的排泄发生障碍,可因蓄积而致耳毒性用。
药物性耳聋的治疗
药物性耳聋目前尚无理想的治疗方法,药物中毒性耳聋发生后,很少能够恢复。对于儿童抗生素中毒性耳聋,一般认为治疗时机应在使用抗生素后的0.5～1年,早期发现,早期治疗至关重要。婴幼儿期代谢活跃、修复能力强是治疗儿童抗生素中毒性耳聋的有利因素。
针对耳毒性抗生素使内耳的毛细胞代谢障碍这一特点,治疗多采用改善细胞代谢,供给能量和促进细胞氧化还原的药物,如ATP、辅酶A、维生素C、细胞色素C等,此外,还可应用维生素A、维生素B族、复方丹参等,在早期可挽救一部分变性的毛细胞,使其恢复活性。有条件的也可用高压氧治疗。
耳毒性药物拮抗药和保护剂的出现曾为药物性耳聋的防治带来一线希望,如磷霉素可减轻氨基糖苷类抗生素的耳毒性,吲哚美辛、川芎嗪能对抗卡那霉素的耳毒性,在药物性耳聋发现初期应用化学性保护剂,自由基清除剂等可以改善耳聋状况,使下降的听力有所提高等,但相关研究多限于动物实验,尚未应用于临床。
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药物性耳聋预防策略
防治措施①合理使用抗生素及其他与人体有关的化学制剂,严格掌握各种致聋药物的适应证,除非绝对必须应避免使用,需要使用时剂量必须个体化,并采取一定的保护措施,如同时应用多聚天门冬氨酸及谷胱甘肽等。②对婴幼儿、孕妇、老年人、肝肾功能不全患者,以及原有感音神经性耳聋者应慎用或适当减少剂量,对有遗传性耳聋家族史的患者应慎用或不用。③早发现,早治疗。使用过程中每天应注意患者有无耳胀满感、耳鸣、眩晕、听力下降、平衡失调、手足或口唇麻木等症状,一旦发生应立即停药,并采用神经营养药、能量制剂、血管扩张剂、脑代谢促进剂等药物进行对抗治疗。④对高危人群、特定人群在用药前进行耳聋基因筛查和防聋宣教,使耳聋患者的亲属正确应用或避免应用耳毒性药物。
政府干预措施①大力加强防聋宣传力度,建立健全法规制度。②规范医药市场信息,规范药品名称。③对耳毒性药物在包装显著位置上予以标示。④加大高效、低毒药品研制的投入。⑤给予高科技防聋生物制品的研制、应用以政策、资金扶持。⑥依托各级残联,建立、完善聋病防治网络。, http://www.100md.com(刘士敬)
药物性耳聋临床表现不一,除耳聋外,可伴有耳鸣、耳闷、眩晕、共济失调等,伴随症状可先于或后于耳聋出现。至今已有18类100多种药物被证实对听力有影响,每一类致聋药物机理不尽相同,有些药物导致的耳聋是可逆的,有些则可造成听力永久性损害。
耳毒性药物的种类及致聋机制
抗生素类
氨基糖苷类抗生素(AmAn)在我国,由于误用或滥用AmAn致聋位于国内药物致聋的首位,是最重要、最常见的药物致聋原因,并逐渐发展成为导致新生儿先天和后天性耳聋以及成人耳聋的各种致聋因素的首要原因。AmAn致聋机制及途径:①抑制毛细胞蛋白质合成。②与细胞膜脂质体存在一种特殊的相互作用,损害细胞膜通透性,导致毛细胞变性。③延迟作用,耳毒性损害最初发生于内耳分泌和吸收组织,经过一段潜伏期,该组织不能维持内淋巴的平衡,从而导致毛细胞的延迟损害。④内耳色素作用,它与某些药物在内耳的蓄积和代谢有关。⑤噪声与AmAn的联合作用可以加重药物对内耳的毒性损害。⑥自由基致伤效应。⑦对碳酸酯酶抑制作用,影响到耳的代谢,从而产生前庭毒性损害。但是,急性和慢性耳毒性产生的机制又有所不同,急性耳毒性是由于钙离子拮抗和离子通道的阻塞所,而慢性耳毒性则被认为是形成了有毒的氨基糖苷类药物代谢。
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四环素类包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类多西环素等。研究表明,四环素类药物产生耳毒性剂量依赖性非常明显。
大环内酯类如琥乙红霉素,能产生剂量依赖性的,可逆的双侧听力损害,通常还伴有耳鸣。
糖苷类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等,具有一定肾、耳毒性,可产生剂量依赖性的耳鸣,不可逆的听力损害。
氟喹诺酮类氟喹诺酮类是近年来临床上广泛应用的人工合成抗菌药物,口服或静滴给药均见有耳毒性的报道,经停药后,症状多见缓解或消失。
β-内酰胺类有资料表明氨苄青霉素、氯唑青霉素、苯乙青霉素、苯丙青霉素等青霉素类以及头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等头孢菌素类也具有耳鸣和听力减退的不良反应,尤其对肾功能不良的患者,但通常停药后症状即可缓解。
其他耳毒性抗生素多黏菌素B、多黏菌素E、氯霉素、异烟肼、甲硝唑等在临床应用时都有产生耳毒性症状的报道。
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水杨酸盐和非甾类抗炎药物如乙酰水杨酸、吲哚美辛最常见的耳毒性表现是耳鸣,停药后可消失。该类药物诱发耳毒性的机制是多因素的,包括内耳及第8颅神经的生化、电生理变化。
细胞毒性药物如顺铂、卡铂、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤等,该类药物中顺铂主要损伤耳蜗的外毛细胞,可产生较高发生率的不可逆的耳聋及短暂或持久的耳鸣,但顺铂诱发的前庭毒性较为少见。环磷酰胺可引起持久性耳聋,甲氨蝶呤、卡铂则具有耳蜗、前庭毒性,这些药物所致耳聋部分可恢复。
襻利尿剂如依他尼酸、呋塞米、呋喃苯胺酸、布美他尼等,这类药所造成的听力损伤是双侧对称性,伴耳鸣,短期内停药耳毒性是可逆的,但在肾功能不全或与氨基糖苷抗生素合用时则很容易产生耳毒性,造成永久性耳聋。这主要是因为氨基糖苷类抗生素与内耳毛细胞膜接触,增加了内耳毛细胞的通透性,而襻利尿剂以较高的浓度进入到细胞内,引起了毛细胞的损伤。
抗疟药如磷酸氯喹、奎宁、羟氯喹、乙胺嘧啶等,其耳毒性以耳鸣和耳聋为主,毒性作用主要在螺旋神经节。短期停药常可恢复,若长期大剂量使用可造成不可逆的听力损失。
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抗霉菌药物如灰黄霉素,长期大剂量使用可导致耳鸣、耳聋,停药后症状多可消失,致聋机制尚不清楚。
重金属如铅、汞、砷、铊、镉等在用于治疗或误用、误接触时有耳鸣、耳聋发生,严重的可导致包括听力在内的其他神经系统的永久性损害。
局部麻醉剂有普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、可卡因等,这类药物可直接经圆窗膜透入内耳而产生毒性作用,其机制可能与其抑制Na+通道、递质释放过程以及膜表面电荷改变有关。
其他如丙二醇、酒精、甲醇等药的溶媒在局部使用时,以及部分抗生素化制剂(保兰勃林)、铊化物制剂(反应停)、一氧化氮制品、抗抑郁药(丙米嗪)、抗癫痫药、口服避孕药、甲醛、吸收性明胶海绵等在应用中也有听力损害的报道。
药物性耳聋产生的原因
遗传易感性如氨基糖苷类抗生素。线粒体遗传具有母系遗传特征,存在这一突变的个体对氨基糖苷类抗生素有高度敏感性,导致临床上常见的“一针致聋”现象。
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用药剂量、时间包括用药的总量和日剂量。日剂量越大,用药时间越长,中毒的机会越多。
联合用药如果≥2种的耳毒性药物联合使用,发生中毒的几率高,如庆大霉素和呋塞米、庆大霉素和红霉素联合应用。
给药途径椎管内给药最危险,其次为静脉和肌内注射。口服氨基糖苷类抗生素,正常情况下吸收率很低,但是当肠黏膜发生炎症病变,特别是出血和坏死性肠炎时药物的吸收量增大,加之脱水使血药浓度增高,内耳外淋巴液中的药物浓度增加,就可以损伤内耳的毛细胞。大面积烧伤、胸膜炎、支气管内投药,药物均可从局部吸收而发生中毒,当中耳炎时局部滴药,药物也可通过圆窗膜经中耳血管进入内耳发生中毒。
通过胎盘氨基糖苷类抗生素也可经胎盘进入胎儿血循环,引起胎儿耳蜗螺旋器损害,尤其是在妊娠最初3个月的妊娠早期更为明显,这与机体发育不全,生理病理变化以及身体功能减退有关。
, 百拇医药 年龄及机体状况资料表明,幼儿、孕妇及老人较常人具有药物耳毒性的高风险性,绝大多数耳毒性药物经肾脏排泄,肾功能不良或在用药过程中肾功能受到损害,药物的排泄发生障碍,可因蓄积而致耳毒性用。
药物性耳聋的治疗
药物性耳聋目前尚无理想的治疗方法,药物中毒性耳聋发生后,很少能够恢复。对于儿童抗生素中毒性耳聋,一般认为治疗时机应在使用抗生素后的0.5～1年,早期发现,早期治疗至关重要。婴幼儿期代谢活跃、修复能力强是治疗儿童抗生素中毒性耳聋的有利因素。
针对耳毒性抗生素使内耳的毛细胞代谢障碍这一特点,治疗多采用改善细胞代谢,供给能量和促进细胞氧化还原的药物,如ATP、辅酶A、维生素C、细胞色素C等,此外,还可应用维生素A、维生素B族、复方丹参等,在早期可挽救一部分变性的毛细胞,使其恢复活性。有条件的也可用高压氧治疗。
耳毒性药物拮抗药和保护剂的出现曾为药物性耳聋的防治带来一线希望,如磷霉素可减轻氨基糖苷类抗生素的耳毒性,吲哚美辛、川芎嗪能对抗卡那霉素的耳毒性,在药物性耳聋发现初期应用化学性保护剂,自由基清除剂等可以改善耳聋状况,使下降的听力有所提高等,但相关研究多限于动物实验,尚未应用于临床。
, http://www.100md.com
药物性耳聋预防策略
防治措施①合理使用抗生素及其他与人体有关的化学制剂,严格掌握各种致聋药物的适应证,除非绝对必须应避免使用,需要使用时剂量必须个体化,并采取一定的保护措施,如同时应用多聚天门冬氨酸及谷胱甘肽等。②对婴幼儿、孕妇、老年人、肝肾功能不全患者,以及原有感音神经性耳聋者应慎用或适当减少剂量,对有遗传性耳聋家族史的患者应慎用或不用。③早发现,早治疗。使用过程中每天应注意患者有无耳胀满感、耳鸣、眩晕、听力下降、平衡失调、手足或口唇麻木等症状,一旦发生应立即停药,并采用神经营养药、能量制剂、血管扩张剂、脑代谢促进剂等药物进行对抗治疗。④对高危人群、特定人群在用药前进行耳聋基因筛查和防聋宣教,使耳聋患者的亲属正确应用或避免应用耳毒性药物。
政府干预措施①大力加强防聋宣传力度,建立健全法规制度。②规范医药市场信息,规范药品名称。③对耳毒性药物在包装显著位置上予以标示。④加大高效、低毒药品研制的投入。⑤给予高科技防聋生物制品的研制、应用以政策、资金扶持。⑥依托各级残联,建立、完善聋病防治网络。, http://www.100md.com(刘士敬)