子宫内膜癌中前列腺素受体的表达及其生物学意义(2)
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2.6在子宫内膜癌中孕激素受体与EP2的关系：在子宫内膜癌中，孕激素受体表达阴性组比阳性组的EP2表达水平高，但是差异无统计学意义(P>0.05)(见表5)。
3讨论
子宫内膜癌的内分泌治疗开始于20世纪60年代，孕激素治疗子宫内膜癌的机理尚不十分清楚，可能是直接作用于癌细胞，延缓DNA的复制和转录，或通过酶和生长因子等间接地抑制癌细胞的生长。临床观察孕激素对病理分化程度高和ER\PR阳性的子宫内膜癌患者的有效率可达25%左右[1]。但一些分化差，ER\PR阴性的子宫内膜癌患者的激素治疗效果不理想，复发率高。因而对其机制及解决办法的研究一直备受关注。
前列腺素PGE2作为花生四烯酸AA代谢产物，在妊娠到分娩的发动中，在炎性组织的免疫反应中，以及肿瘤的形成中，都起着重要的作用。
3.1前列腺素PGE2及其受体：前列腺素PGE2受体有四种亚型，即EP1、EP2、EP3、EP4，在不同的靶细胞中表达，分别介导不同的PGE2依赖性生物学效应。1999年Smock等人发现EP2受体的编码基因位于第4号染色体，EP2受体有358个氨基酸组成[2]。
PGE2作为花生四烯酸的环氧化物，COX-2是其反应的限速酶，而EPs是PGE2的膜受体。PGE2通过与跨膜G蛋白偶联的受体EPs相互作用，这些前列腺素受体与G蛋白偶联后，激活或阻断胞内第二信使系统，从而介导其对靶细胞的作用[3]。
3.2前列腺素PGE2及其受体与妇科肿瘤的关系：近年研究显示，在妊娠分娩发动及炎症反应中起重要作用的PGE2与肿瘤形成过程中的生物学行为也密切相关。正常细胞与癌细胞之间EP2受体表达的差异可能是PGE2介导癌变的原因。研究表明组织中PGE2对癌变的作用基本上是依赖于PGE2受体的表达。
Konger等认为应用分子干扰或药物降调的手段使EP2受体表达缺失，都会导致肿瘤转移的显著增加[4]。Konger等还证实EP2受体活化可刺激皮肤癌生长，EP2受体可以看作是皮肤癌形成早期的肿瘤启动子[4]。而在另外的一些实验中，通过COX-2、EP2、EP4基因敲出小鼠的肠腺瘤生长受抑制证明EP2受体的肿瘤启动子作用也在其它组织中出现，降调EP2使肿瘤生长受抑制。
Miline等应用原位杂交探针技术检测到在子宫内膜上皮层中EP2受体和EP4受体有表达[5]。而Jabbour则检测到在子宫内膜癌上皮细胞中EP4受体呈高表达[6]。EP受体在癌组织中的作用是通过外源性的PGE2刺激作用，在子宫颈癌中已有报道，说明在生殖道肿瘤中这一信号通路的存在可能具有促癌形成及转移的作用[7]。
本研究显示，在子宫内膜癌中，EP2受体的表达较正常子宫内膜明显升高。说明在子宫内膜癌形成过程中，炎症可能是雌激素过渡刺激以外的又一致癌因素
此外，随年龄的增长，绝经前、后两组的子宫内膜癌中EP2受体的表达变化没有显著差别。
在对妊娠分娩发动的研究中,发现孕激素可上调去卵巢大鼠子宫平滑肌的EP2受体表达,而且,孕激素拮抗剂可使妊娠子宫平滑肌EP2受体的表达下调，提示甾体类激素可能在其中起作用[8]。本研究结果显示，在子宫内膜癌中，雌激素受体表达阴性者的EP2受体表达水平高于雌激素受体表达阳性者，差别有显著统计学意义；而EP2受体与孕激素受体的关系不明显,提示前列腺素及其受体EP2可能与非雌激素作用的子宫内膜癌形成有关。
本研究结果显示，随子宫内膜癌细胞分化越差EP2受体mRNA表达水平越高。提示受体在子宫内膜癌的形成及进展过程中，可能不只起到肿瘤启动子的作用。
本研究显示EP2受体的表达随期别进展而升高的趋势并不明显，说明在子宫内膜癌进展的过程中EP2受体的作用并非是高度特异的。但是，这些结果提示EP2受体的特异性拮抗剂或许可以与激素的内分泌治疗协同作用，为子宫内膜癌的药物治疗提供新的思路。
参考文献
[1]Thigpen JT,Brady MF,Alvrez RD,et al.Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma:a dose response study by the Gynecologic Oncology Group.J Clin Oncol,1997,17:1736-1744
[2]Smock SL,Pan LC,Castleberry TA,et al.Cloning,structural characterization and chromosomal localization of the gene encoding the human prostaglandinE2 receptor EP2 subtype.Gene.1999,17:237
[3]Negishi M,Sugimoto Y,Ichikawa A.Molecular mechanisms of diverse actions of prostanoid receptor.Biochem Biophys Acta.1995,1259(1):109-119
[4]Konger RL,Scott GA,Landt Y,et al.Loss of the EP2 prostaglandin E2 receptor in immortalized human keratinocytes results in increased invasiveness and decreased paxillin expression ......
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