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编号:11780377
消乳块胶囊抑制DMBA诱发大鼠乳腺癌及其机制(2)
http://www.100md.com 2009年5月1日 陈占红 王晓稼
消乳块胶囊抑制DMBA诱发大鼠乳腺癌及其机制
消乳块胶囊抑制DMBA诱发大鼠乳腺癌及其机制
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    参见附件(2214KB,4页)。

     物,某些器官组织在细胞活跃增殖的情况下易受致癌物作用而发生肿瘤。这可能是由于在DNA复制过程中,由于致癌物的干扰产生结构异常的DNA,从而引起细胞恶变,产生组织肿瘤,因而本实验在大鼠出生50天左右给予致癌剂,此时幼鼠乳腺细胞处于增生阶段,DNA合成能力较高,对致癌剂易感性强,易产生肿瘤。对于DMBA诱导大鼠乳腺癌形成的分子特征,文献认为大鼠诱发性乳癌多为激素依赖性,均有ER和PR的阳性表达,由DMBA诱发大鼠乳腺癌中(21天时给药),到24周观察结果,PR表达水平明显增高(34.2%),ER的两种亚型ERa和ERβ表达也明显增高,分别为65.8%和70.3%,ERα和ERβ共表达的为51.3%。笔者的实验结果发现ERβ、PR在模型组和治疗组中表达明显增高,同时笔者在实验中还发现了AhR的表达也明显增高,但奇怪的是笔者的实验均未见到ERa的表达。

    ERB、AhR和PR在乳腺癌变与增生组织中表达丰富,主要机制可能是AhR介导的AhR-ER交互应答(CROSS-talk),诱导雌激素信号下游基因的表达。目前多数研究表明,除了遗传背景外,激素与化学因素是乳腺癌发病率持续上升的主要原因,而且,大约3/4的乳腺癌为激素依赖性肿瘤。即使是居住与生活环境的恶化造成的乳腺癌发生增加,乳腺肿瘤组织中仍表达甾体激素受体,并对激素治疗敏感,说明激素与化学因素在乳腺癌发生、发展过程中有协同,研究认为环境致癌物(多数为芳香烃类化合物)通过AhR介导的基因表达是最主要的作用机制,AhR是一个配体激活的核转录因子,许多有机污染物都是它的配体,其作用模式类似于甾体类受体。芳香烃受体核内AhR复合物是由AhR和Amt(AhR nuclear transloctor,AhR核易位子)蛋白组成的异聚体,该异聚体(AhR/Amt)结合到芳香烃受体应答基因(AhR-responsive gene)调节区内的二恶英反应元件(dioxin responsive dements,DREs),诱导靶细胞表达致癌信号蛋白并发挥作用。此外,还可以通过AhR-ER信号通路之间的交互应答(cross-talk)促进雌激素信号通路的传递,表现为雌激素样作用或雌激素协同作用,使这类致癌物诱发的肿瘤表现为激素依赖性。因此,由于本实验中所使用的致癌剂DMBA也属于多环芳香烃类化合物,结合本实验中大鼠乳腺肿瘤不表达ERα,但PR、ERβ表达明显增加,其中也有AhR表达增加,说明DMBA诱导大鼠产生激素依赖性乳腺肿瘤的机制也可能就是通过AhR介导的AhR-ER交互应答实现的。

    笔者的实验结果表明,消乳块胶囊能抑制9,10-二甲基苯蒽(DMBA)诱导的大鼠乳腺肿瘤形成,有较明显的作用。免疫组化检测发现ERβ在治疗组中表达明显增高,结合治疗组癌变率最低,这提示消乳块胶囊对DMBA诱导的大鼠乳腺恶性肿瘤的预防,其机制之一可能是通过ERβ介导的保护作用实现的。有研究发现ERα和ERβ通过雌激素反应元件(ERE)途径参与转录时,其活性一致,但是在非ERE途径与AP1反应时,两者表现出相反的生物学活性。如当通过API位点进行信号传导时,ERα与ERβ介导的雌激素效应完全相反。与ERα结合,17B雌二酵激活转录;与ERβ结合则抑制转录。Lazennec研究发现ERβ能直接抑制MDA MB细胞活动和侵袭,证明ERβ是乳腺癌细胞增殖和侵袭的重要调节剂,并提示ERβ失表达将导致乳腺癌的发生。同时,有研究发现ERα、ERβ与雌激素均有相似的高亲和力,但ERβ与植物性雌激素的亲和力高于ERα。而本研究中消乳块胶囊属中西药复方制剂,而且消乳块胶囊本身虽并非卵巢激素类药物,对小鼠体内激素水平有调节作用。因此,笔者推测消乳块胶囊可能通过ERβ介导的保护作用来抑制大鼠乳腺恶性肿瘤的生成。

    消乳块胶囊对大鼠血浆激素变化情况表明,E2、FSH和LH在模型组中升高最为明显,治疗组激素水平略有下降;而P水平在各组之间比较差异均无统计学意义。综合以上分析,通过消乳块胶囊的治疗,可以在一定程度上降低DMBA诱导乳腺癌大鼠血浆E2、FSH、LH水平,这和笔者前期在小鼠上观察到的结果基本一致。目前研究认为,E2可以提高乳腺上皮细胞的增殖率。通过对人类乳腺癌细胞所做的实验,发现雌激素可增强乳腺癌的侵蚀性,可直接或间接促进乳腺癌细胞的增殖。孕激素对乳腺细胞的增殖起促进还是抑制作用,目前还有争论。孕激素在乳腺癌发生中所起的作用,主要是通过调节乳腺细胞的有丝分裂来进行。但是大量的体外实验却得两种完全不一致的结论 ......

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