胎膜早破的相关因素(1)
文章编号：1009-5519(2008)07-1004-02 中图分类号：R71 文献标识码：A
胎膜早破(PROM)是妊娠常见的并发症，对母儿均有影响，尤其对胎儿影响较大，围生儿死亡率为2.5%~11.0%。本文就近年来早产的原因作综述如下。
1 胎膜早破的定义
胎膜破裂发生于产程正式开始前称为胎膜早破，包括足月前胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，pPROM) 及足月后胎膜早破(term premature rupture of membranes，tPROM)。
2 病因
2.1 胎膜因素：胎膜由羊膜、绒毛膜及蜕膜组成，羊膜由表及里由羊膜上皮层、基底层、致密层、纤维母细胞层和海绵层组成。孕期子宫增长，胎膜变薄，其张力和弹性主要依靠胶原纤维和弹力纤维维持。因此，在妊娠过程中任何影响胶原纤维完整性、弹性和韧性的因素均可导致胎膜的破裂。赖氨酰氧化酶(LOX)能氧化胶原纤维中的赖氨酸残基，是胶原纤维发育成熟的关键酶[1]，微量元素铜(Cu)则是羊膜LOX的活性基团。研究表明，未足月妊娠的胎膜早破孕妇血清Cu、羊膜Cu、LOX和羊膜Ⅲ型胶原的水平降低与胎膜早破的发生直接相关。所以，在发育过程中，饮食中缺铜可使成纤维母细胞胶原纤维及弹性纤维合成减少，胎膜弹性降低。维生素C也参与胶原的合成， 缺乏可使胎膜的脆性增加[2]。一旦附加其它因素，如宫内压增高，胎膜破裂随之发生。目前的观点认为在胶原合成、分泌和溶解过程中的代谢失衡是胎膜破裂的最终机制[3]。
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2.2 感染及炎症反应：感染一直是学者们所关注的导致胎膜早破的最主要的因素。目前人们认为超过60%的胎膜早破与感染及接下来的炎症反应相关[4]。位于宫颈及穹窿部微生物的上行，引起宫内感染和炎症，包括B族链球菌、淋病双球菌、巨细胞病毒、支原体、衣原体、真菌等。细菌可以产生蛋白酶、胶质酶和弹性蛋白酶，而这些酶可以直接降解胎膜的基质及胶质，导致胎膜早破。据俞玲等[5]胎膜早破临床病例分析，阴道炎症占易发因素的第一位。感染导致早产胎膜早破最后主要通过两条路径实现：一是减少胎膜韧性，二是增加前列腺素释放。宫内感染时，炎症细胞进入羊水，引起多种细胞因子的产生。它们之间通过互相诱生、相互调节及生物学效应的相互影响组成一个细胞因子网络。
2.2.1 白细胞介素(IL)：与胎膜早破有关的白细胞介素主要有IL-1，IL-6，IL-8等。在胎膜早破的孕妇子宫颈阴道分泌物中， 以上炎症细胞因子浓度都有升高[6]。IL-6是一种多能炎性细胞因子，可诱发一系列生化、免疫学变化。IL-6产生于滋养细胞，且其受体也存在于滋养细胞。羊膜腔内感染和分娩时，羊水中IL-6的水平都明显升高。被认为是感染刺激后蜕膜、绒毛膜最早产生的细胞因子[7]。IL-6可促进T、B淋巴细胞的成熟分化，介导急性炎症反应[8]，促进前列腺素的产生，增强趋化因子的作用。局部前列腺素的增高，可导致子宫内压的增高，为胎膜早破创造了条件。另一方面，可通过细胞因子激活巨嗜细胞系统释放细胞外基质降解酶，影响胎膜及宫颈内胶原的结构和功能[9]。IL-1由被细胞活化的单核细胞产生，是损伤和感染过程中的多能因子，同样能通过多种途径刺激羊膜、蜕膜、子宫肌产生PG，被认为是一种分娩发动的信号[10]。IL-8可刺激粘附分子的表达和中性粒细胞的活性，激发T、B淋巴细胞浸润胎膜。
, 百拇医药
2.2.2 肿瘤坏死因子(TNF)-α：TNF-α由激活的单核/巨细胞、自然杀伤细胞、成纤维细胞等产生，因其能致肿瘤坏死而得名。炎症反应中，TNF-α能诱导粘附分子表达，促进白细胞粘附于血管内皮细胞，向炎症部位渗出，刺激细胞脱颗粒，并增强中性粒细胞吞噬杀伤能力、自然杀伤细胞的细胞毒作用等。可能的机制是使局部胎膜细胞群体严重缺氧坏死，进而参与PROM的发生。有研究显示，TNF-α可直接抑制胶原合成，刺激胶原降解，而胎膜的细胞外基质中胶原含量最高，是抗张强度最大的骨架结构[11]。
2.2.3 其他：C反应蛋白是肝细胞产生的一种急性期炎症反应蛋白，检测其浓度在胎膜早破孕妇的阴道液中升高，能作为羊膜内感染的标志物，并能作为判定胎儿安全的有效参数[12]。 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)属于促炎症反应因子，趋化单核/巨噬细胞的游走定位，刺激巨噬细胞活化的瀑布式反应，其产物在蜕膜和子宫肌层中都有表达，在羊水中高浓度提示有感染的可能[13]。
2.3 MMP/TIMP系统：羊膜、绒毛膜存在着一个程序性胶原溶解重建过程，从而使胎膜能适应子宫压力和容量的增长。而这一过程与金属蛋白酶(MMPs)系统的激活有关。MMP的激活过程发生于细胞外间质及细胞膜表面，活化的MMP可引起MMP之间复杂的“瀑布式”酶联激活过程，且其活性可被特异性抑制因子-TIMP所抑制[14]。研究资料证实MMP /TIMP系统，在临产和PROM中均起重要作用。正常临产后MMPs活化，胶原溶解增加，胎膜中的胶原成分下降，导致胎膜破裂。而在病理状态下，MMP /TIMP比例失衡可导致PROM。
, 百拇医药
MMP-1是最先分解成纤维细胞胶原的酶，随后即被MMP-2和MMP-9所分解[15]。 MMP-2(即明胶酶A)主要存在于蜕膜中，是降解基底膜Ⅰ、Ⅳ型胶原和弹力蛋白的主要酶[16]。直到分娩前，占主要地位的是MMP-2，3，其中MMP-3(即基质降解酶-1)不仅构成羊水的正常生理成份，还参与子宫内感染的宿主免疫反应[17]。 MMP-8又称中性粒细胞胶原酶，属间质胶原酶，主要分解间质胶原中的Ⅰ型胶原纤维，由中性粒细胞产生。有研究认为， MMP-8是反映羊膜腔内感染的特异性指标[18]。感染或炎症过程中产生的细胞因子如IL-6、8、TNF-α等分泌增加可诱导或激活MMP，从而降解细胞外基质[19]。
2.4 程序性细胞死亡： 近年来有报道表明，羊膜上皮细胞的程序性细胞死亡与EMC的降解有关。生理状态下的细胞凋亡主要是受基因调节的，参与调控的基因可分两大类：一类是促进细胞凋亡的基因，如: Bax、Bcl、P53等；另一类是抑制细胞凋亡的基因，如：Bcl- 2，Bcl- XL等。其中研究得最多、最重要的促基因是Bax基因，抑基因是Bcl-2基因。有试验表明，细胞凋亡在PROM的病理变化中起作用，但并非由羊膜上的bcl-2和bax基因所介导， 可能存在其他的调控机制[20]。它们通过调节细胞凋亡因子(Caspases)的活性而起作用，Caspases9、8分别为两条途径的凋亡启动因子，而Caspases3是导致细胞凋亡的效应因子。 王红琳[21]等的试验结果表明，Caspases9，3在PROM组的胎膜中均有高表达，但是Caspases8在胎膜中几乎不表达。提示Caspases9介导的凋亡在胎膜早破中起着重要的作用。胎膜早破中细胞凋亡的增加导致了胎膜细胞外基质的降解增加，最终导致了胎膜的破裂。
其他诱发因素包括双胎和多胎妊娠及羊水过多，子宫颈关闭不全， 胎位异常中的臀位及头盆不称等任何能使子宫内压力增加的危险因素都可能机械性地造成PROM。
3 展望
导致PROM的因素有很多，但确切始动因素仍然未清。胎儿本身是否也在发病机制中起到决定性作用，在基因水平是否有存在PROM的特定易感基因，都是值得探讨的问题。在临床实际工作中，PROM干预性治疗至关重要，所以，特异、快速、早期的PROM预报因子的测定对于孕产妇感染率和围生儿病死率的都有很大影响。PROM是产科的常见并发症，1/3的早产由此发生而来，我们还需作进一步深入的研究，探讨其确切发病机制，为预防和治疗提供重要依据。, 百拇医药(王 楠 周昌菊)
胎膜早破(PROM)是妊娠常见的并发症，对母儿均有影响，尤其对胎儿影响较大，围生儿死亡率为2.5%~11.0%。本文就近年来早产的原因作综述如下。
1 胎膜早破的定义
胎膜破裂发生于产程正式开始前称为胎膜早破，包括足月前胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，pPROM) 及足月后胎膜早破(term premature rupture of membranes，tPROM)。
2 病因
2.1 胎膜因素：胎膜由羊膜、绒毛膜及蜕膜组成，羊膜由表及里由羊膜上皮层、基底层、致密层、纤维母细胞层和海绵层组成。孕期子宫增长，胎膜变薄，其张力和弹性主要依靠胶原纤维和弹力纤维维持。因此，在妊娠过程中任何影响胶原纤维完整性、弹性和韧性的因素均可导致胎膜的破裂。赖氨酰氧化酶(LOX)能氧化胶原纤维中的赖氨酸残基，是胶原纤维发育成熟的关键酶[1]，微量元素铜(Cu)则是羊膜LOX的活性基团。研究表明，未足月妊娠的胎膜早破孕妇血清Cu、羊膜Cu、LOX和羊膜Ⅲ型胶原的水平降低与胎膜早破的发生直接相关。所以，在发育过程中，饮食中缺铜可使成纤维母细胞胶原纤维及弹性纤维合成减少，胎膜弹性降低。维生素C也参与胶原的合成， 缺乏可使胎膜的脆性增加[2]。一旦附加其它因素，如宫内压增高，胎膜破裂随之发生。目前的观点认为在胶原合成、分泌和溶解过程中的代谢失衡是胎膜破裂的最终机制[3]。
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2.2 感染及炎症反应：感染一直是学者们所关注的导致胎膜早破的最主要的因素。目前人们认为超过60%的胎膜早破与感染及接下来的炎症反应相关[4]。位于宫颈及穹窿部微生物的上行，引起宫内感染和炎症，包括B族链球菌、淋病双球菌、巨细胞病毒、支原体、衣原体、真菌等。细菌可以产生蛋白酶、胶质酶和弹性蛋白酶，而这些酶可以直接降解胎膜的基质及胶质，导致胎膜早破。据俞玲等[5]胎膜早破临床病例分析，阴道炎症占易发因素的第一位。感染导致早产胎膜早破最后主要通过两条路径实现：一是减少胎膜韧性，二是增加前列腺素释放。宫内感染时，炎症细胞进入羊水，引起多种细胞因子的产生。它们之间通过互相诱生、相互调节及生物学效应的相互影响组成一个细胞因子网络。
2.2.1 白细胞介素(IL)：与胎膜早破有关的白细胞介素主要有IL-1，IL-6，IL-8等。在胎膜早破的孕妇子宫颈阴道分泌物中， 以上炎症细胞因子浓度都有升高[6]。IL-6是一种多能炎性细胞因子，可诱发一系列生化、免疫学变化。IL-6产生于滋养细胞，且其受体也存在于滋养细胞。羊膜腔内感染和分娩时，羊水中IL-6的水平都明显升高。被认为是感染刺激后蜕膜、绒毛膜最早产生的细胞因子[7]。IL-6可促进T、B淋巴细胞的成熟分化，介导急性炎症反应[8]，促进前列腺素的产生，增强趋化因子的作用。局部前列腺素的增高，可导致子宫内压的增高，为胎膜早破创造了条件。另一方面，可通过细胞因子激活巨嗜细胞系统释放细胞外基质降解酶，影响胎膜及宫颈内胶原的结构和功能[9]。IL-1由被细胞活化的单核细胞产生，是损伤和感染过程中的多能因子，同样能通过多种途径刺激羊膜、蜕膜、子宫肌产生PG，被认为是一种分娩发动的信号[10]。IL-8可刺激粘附分子的表达和中性粒细胞的活性，激发T、B淋巴细胞浸润胎膜。
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2.2.2 肿瘤坏死因子(TNF)-α：TNF-α由激活的单核/巨细胞、自然杀伤细胞、成纤维细胞等产生，因其能致肿瘤坏死而得名。炎症反应中，TNF-α能诱导粘附分子表达，促进白细胞粘附于血管内皮细胞，向炎症部位渗出，刺激细胞脱颗粒，并增强中性粒细胞吞噬杀伤能力、自然杀伤细胞的细胞毒作用等。可能的机制是使局部胎膜细胞群体严重缺氧坏死，进而参与PROM的发生。有研究显示，TNF-α可直接抑制胶原合成，刺激胶原降解，而胎膜的细胞外基质中胶原含量最高，是抗张强度最大的骨架结构[11]。
2.2.3 其他：C反应蛋白是肝细胞产生的一种急性期炎症反应蛋白，检测其浓度在胎膜早破孕妇的阴道液中升高，能作为羊膜内感染的标志物，并能作为判定胎儿安全的有效参数[12]。 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)属于促炎症反应因子，趋化单核/巨噬细胞的游走定位，刺激巨噬细胞活化的瀑布式反应，其产物在蜕膜和子宫肌层中都有表达，在羊水中高浓度提示有感染的可能[13]。
2.3 MMP/TIMP系统：羊膜、绒毛膜存在着一个程序性胶原溶解重建过程，从而使胎膜能适应子宫压力和容量的增长。而这一过程与金属蛋白酶(MMPs)系统的激活有关。MMP的激活过程发生于细胞外间质及细胞膜表面，活化的MMP可引起MMP之间复杂的“瀑布式”酶联激活过程，且其活性可被特异性抑制因子-TIMP所抑制[14]。研究资料证实MMP /TIMP系统，在临产和PROM中均起重要作用。正常临产后MMPs活化，胶原溶解增加，胎膜中的胶原成分下降，导致胎膜破裂。而在病理状态下，MMP /TIMP比例失衡可导致PROM。
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MMP-1是最先分解成纤维细胞胶原的酶，随后即被MMP-2和MMP-9所分解[15]。 MMP-2(即明胶酶A)主要存在于蜕膜中，是降解基底膜Ⅰ、Ⅳ型胶原和弹力蛋白的主要酶[16]。直到分娩前，占主要地位的是MMP-2，3，其中MMP-3(即基质降解酶-1)不仅构成羊水的正常生理成份，还参与子宫内感染的宿主免疫反应[17]。 MMP-8又称中性粒细胞胶原酶，属间质胶原酶，主要分解间质胶原中的Ⅰ型胶原纤维，由中性粒细胞产生。有研究认为， MMP-8是反映羊膜腔内感染的特异性指标[18]。感染或炎症过程中产生的细胞因子如IL-6、8、TNF-α等分泌增加可诱导或激活MMP，从而降解细胞外基质[19]。
2.4 程序性细胞死亡： 近年来有报道表明，羊膜上皮细胞的程序性细胞死亡与EMC的降解有关。生理状态下的细胞凋亡主要是受基因调节的，参与调控的基因可分两大类：一类是促进细胞凋亡的基因，如: Bax、Bcl、P53等；另一类是抑制细胞凋亡的基因，如：Bcl- 2，Bcl- XL等。其中研究得最多、最重要的促基因是Bax基因，抑基因是Bcl-2基因。有试验表明，细胞凋亡在PROM的病理变化中起作用，但并非由羊膜上的bcl-2和bax基因所介导， 可能存在其他的调控机制[20]。它们通过调节细胞凋亡因子(Caspases)的活性而起作用，Caspases9、8分别为两条途径的凋亡启动因子，而Caspases3是导致细胞凋亡的效应因子。 王红琳[21]等的试验结果表明，Caspases9，3在PROM组的胎膜中均有高表达，但是Caspases8在胎膜中几乎不表达。提示Caspases9介导的凋亡在胎膜早破中起着重要的作用。胎膜早破中细胞凋亡的增加导致了胎膜细胞外基质的降解增加，最终导致了胎膜的破裂。
其他诱发因素包括双胎和多胎妊娠及羊水过多，子宫颈关闭不全， 胎位异常中的臀位及头盆不称等任何能使子宫内压力增加的危险因素都可能机械性地造成PROM。
3 展望
导致PROM的因素有很多，但确切始动因素仍然未清。胎儿本身是否也在发病机制中起到决定性作用，在基因水平是否有存在PROM的特定易感基因，都是值得探讨的问题。在临床实际工作中，PROM干预性治疗至关重要，所以，特异、快速、早期的PROM预报因子的测定对于孕产妇感染率和围生儿病死率的都有很大影响。PROM是产科的常见并发症，1/3的早产由此发生而来，我们还需作进一步深入的研究，探讨其确切发病机制，为预防和治疗提供重要依据。, 百拇医药(王 楠 周昌菊)