国产阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝20例疗效观察
【摘要】目的：评价国产阿德福韦胶囊[(名正TM)ADV]对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的疗效。方法：入选患者常规口服ADV 10 mg，每日1次，共治疗48周。治疗结束时检测HBV-DNA水平，血清标志物及肝功能变化。结果：本组20例治疗48周，完全应答3例，部分应答12例，总应答率75%(15/20)。结论：ADV治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，可在病毒学及生化学方面取得较好疗效，安全性好，价格低廉，值得临床进一步推广应用。
【关键词】慢性乙肝；拉米夫定；阿德福韦；YMDD变异
文章编号：1009-5519(2008)22-3381-02 中图分类号：R5 文献标识码：A
全球慢性HBV感染多达3.6亿，我国有1.2亿，其中3000万慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎最关键的处理是抗病毒治疗，以拉米夫定(Lamivudine，LAM)为代表的核苷(酸)类似物开创了慢性乙肝治疗的新时代。LAM是被批准的第一个治疗慢性乙型肝炎的抗病毒口服药，随着国内外临床的广泛应用，HBV耐药突变已成为临床医生棘手的问题。近几年相继发现许多新的核苷(酸)类似物，其中阿德福韦能够持续地抗病毒，发生耐药的几率小，对LAM产生耐药的HBV有效，为慢性乙型肝炎患者的治疗带来希望。我院2006年9月~2007年12月使用国产阿德福韦酯胶囊(ADV)治疗LAM耐药的慢性乙肝20例，取得一定近期效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择：本组20例，男17例，女3例，年龄32~68岁；诊断慢性乙型病毒性肝炎，符合2000年《病毒性肝炎防治方案》[1]，诊断标准，剔除合并其他病毒感染；LAM治疗≥6个月，LAM治疗后HBV-DNA由阴性转为阳性，或升高≥2log拷贝/ml，且血清HBV-DNA≥1×105拷贝/ml，同时HBeAg阳性，伴有ALT再次升高。
1.2 治疗方法：患者常规口服ADV(由江苏正大天晴药业股份有限公司生产)，同时继续服用LAM(由葛兰素史克公司生产)，治疗48周。
1.3 观察方法：治疗前常规检查肝功能、血常规、肾功能、乙肝五项免疫标志物(HBVM)，血清HBV-DNA载量水平，开始后每月复查1次上述指标，治疗3个月后，每3个月检测1次。
1.4 统计学处理：所有数据采用SAS软件处理，t检验。
2 结果
2.1 病毒学应答情况：HBV-DNA阴转11例，另有4例HBV-DNA水平较基线下降2log，两者总转化率75%(15/20)。
2.2 血清学应答情况：本组患者治疗48周后，HBeAg阴转3例，阴转率15%(3/20)，其中2例 HBeAb阳转。
2.3 生化学应答情况：生化应答率即治疗后ALT复常率，ADV治疗24周、48周，分别为80.5%、90%。
2.4 综合疗效评定标准：参考文献标准[2]，(1)显效(即完全应答)， ALT恢复正常，HBV-DNA检测不出，HBeAg阴转；(2)有效(即部分应答)， ALT恢复正常，HBV-DNA水平>1×105拷贝/ml，HBeAg无阴转；(3)无效，无应答，未达到上述应答。
2.5 治疗效果：按上述标准，本组显效3例，有效12例，总有效率75%。
2.6 不良反应：本组患者2例出现上腹部不适，口干，未做特殊处理，随着用药时间延长，逐渐消失，其余患者耐受性良好，未见肾功能损害。
3 讨论
LAM能迅速抑制HBV复制，使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝纤维化进展，从而减少各种并发症，能显著改善患者预后，但随着用药时间的延长，耐药的危险性随之增加。有报道，治疗1、2、3、4、5年耐药发生率分别为14%、38%、49%、66%、69%[3]。ADV是新一代核苷酸类似物，在体内被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物终止病毒DNA链延长，发挥抑制HBV-DNA复制的作用，有体内、体外研究表明，ADV对HBV野毒株和YMDD变异株均有显著抑制作用[4、5]。本研究通过48周的治疗，证明了国产ADV 10 mg/d对LAM治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙肝患者有明显疗效。本组对ADV的肾脏毒性的观察表明，ADV 10 mg/d治疗48周，未发生血肌酐升高，在其他安全方面，我们观察患者耐受性良好。
总之，国产ADV能有效抑制HBV野生株，LAM耐药株复制，病毒基因突变率低，具有良好的耐受性和安全性，是慢性乙肝患者长期维持治疗的理想选择。
参考文献：
[1] 中华医学会肝病学小组.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19(1):56.
[2] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].临床肝胆病杂志，2006，22(1):3.
[3] Liaw YF，Leung NW，chang TT，et al.Effects of extended Lamivudine therapyin 4 Asian patinents with chronic hepatitis B[J].Gastroen tologg，2000，119：172.
[4] Schiff ER，Lai CL，Hadziyanns S，et al.Adefovir dipivoxil therapy for Lamivudine resistant hepatitis Binpre and post Liver transplanation patients[J]. Hepatology, 2003，38:1419.
[5] Westland CE，yang H，Delaney WE，et al.Activity of.adefovir dipivoxil against all patterns ofLamivudine-resistant hepatitis B Viruses in patients[J].J Viral Hepatitis， 2005，12:67.
收稿日期：2008-07-06, http://www.100md.com(袁海霞)
【关键词】慢性乙肝；拉米夫定；阿德福韦；YMDD变异
文章编号：1009-5519(2008)22-3381-02 中图分类号：R5 文献标识码：A
全球慢性HBV感染多达3.6亿，我国有1.2亿，其中3000万慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎最关键的处理是抗病毒治疗，以拉米夫定(Lamivudine，LAM)为代表的核苷(酸)类似物开创了慢性乙肝治疗的新时代。LAM是被批准的第一个治疗慢性乙型肝炎的抗病毒口服药，随着国内外临床的广泛应用，HBV耐药突变已成为临床医生棘手的问题。近几年相继发现许多新的核苷(酸)类似物，其中阿德福韦能够持续地抗病毒，发生耐药的几率小，对LAM产生耐药的HBV有效，为慢性乙型肝炎患者的治疗带来希望。我院2006年9月~2007年12月使用国产阿德福韦酯胶囊(ADV)治疗LAM耐药的慢性乙肝20例，取得一定近期效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择：本组20例，男17例，女3例，年龄32~68岁；诊断慢性乙型病毒性肝炎，符合2000年《病毒性肝炎防治方案》[1]，诊断标准，剔除合并其他病毒感染；LAM治疗≥6个月，LAM治疗后HBV-DNA由阴性转为阳性，或升高≥2log拷贝/ml，且血清HBV-DNA≥1×105拷贝/ml，同时HBeAg阳性，伴有ALT再次升高。
1.2 治疗方法：患者常规口服ADV(由江苏正大天晴药业股份有限公司生产)，同时继续服用LAM(由葛兰素史克公司生产)，治疗48周。
1.3 观察方法：治疗前常规检查肝功能、血常规、肾功能、乙肝五项免疫标志物(HBVM)，血清HBV-DNA载量水平，开始后每月复查1次上述指标，治疗3个月后，每3个月检测1次。
1.4 统计学处理：所有数据采用SAS软件处理，t检验。
2 结果
2.1 病毒学应答情况：HBV-DNA阴转11例，另有4例HBV-DNA水平较基线下降2log，两者总转化率75%(15/20)。
2.2 血清学应答情况：本组患者治疗48周后，HBeAg阴转3例，阴转率15%(3/20)，其中2例 HBeAb阳转。
2.3 生化学应答情况：生化应答率即治疗后ALT复常率，ADV治疗24周、48周，分别为80.5%、90%。
2.4 综合疗效评定标准：参考文献标准[2]，(1)显效(即完全应答)， ALT恢复正常，HBV-DNA检测不出，HBeAg阴转；(2)有效(即部分应答)， ALT恢复正常，HBV-DNA水平>1×105拷贝/ml，HBeAg无阴转；(3)无效，无应答，未达到上述应答。
2.5 治疗效果：按上述标准，本组显效3例，有效12例，总有效率75%。
2.6 不良反应：本组患者2例出现上腹部不适，口干，未做特殊处理，随着用药时间延长，逐渐消失，其余患者耐受性良好，未见肾功能损害。
3 讨论
LAM能迅速抑制HBV复制，使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝纤维化进展，从而减少各种并发症，能显著改善患者预后，但随着用药时间的延长，耐药的危险性随之增加。有报道，治疗1、2、3、4、5年耐药发生率分别为14%、38%、49%、66%、69%[3]。ADV是新一代核苷酸类似物，在体内被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物终止病毒DNA链延长，发挥抑制HBV-DNA复制的作用，有体内、体外研究表明，ADV对HBV野毒株和YMDD变异株均有显著抑制作用[4、5]。本研究通过48周的治疗，证明了国产ADV 10 mg/d对LAM治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙肝患者有明显疗效。本组对ADV的肾脏毒性的观察表明，ADV 10 mg/d治疗48周，未发生血肌酐升高，在其他安全方面，我们观察患者耐受性良好。
总之，国产ADV能有效抑制HBV野生株，LAM耐药株复制，病毒基因突变率低，具有良好的耐受性和安全性，是慢性乙肝患者长期维持治疗的理想选择。
参考文献：
[1] 中华医学会肝病学小组.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19(1):56.
[2] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].临床肝胆病杂志，2006，22(1):3.
[3] Liaw YF，Leung NW，chang TT，et al.Effects of extended Lamivudine therapyin 4 Asian patinents with chronic hepatitis B[J].Gastroen tologg，2000，119：172.
[4] Schiff ER，Lai CL，Hadziyanns S，et al.Adefovir dipivoxil therapy for Lamivudine resistant hepatitis Binpre and post Liver transplanation patients[J]. Hepatology, 2003，38:1419.
[5] Westland CE，yang H，Delaney WE，et al.Activity of.adefovir dipivoxil against all patterns ofLamivudine-resistant hepatitis B Viruses in patients[J].J Viral Hepatitis， 2005，12:67.
收稿日期：2008-07-06, http://www.100md.com(袁海霞)