肺动脉高压与免疫炎症反应(1)
[关键词] 肺动脉高压；树突状细胞；免疫；炎症
中图分类号：R543.2 文献标识码 ：A 文章编号：1009_816X(2008)03_0199_03
肺动脉高压(PAH)是一大类以肺动脉压进行性升高为特点的肺血管疾病。目前广泛采用的PAH 血流动力学定义为：静息状态下肺动脉平均压>25mmHg，或运动状态下>30mmHg。而相应的 肺毛细血管嵌压小于15mmHg。由于现代医疗技术的进步与发展，人们对肺动脉高压的认识也 日趋深入。2003年威尼斯第三届世界PAH会议上，新指南将肺动脉高压分为肺动脉性高压(PA H)、左心疾病伴发肺动脉高压、肺疾病或低氧血症所致肺动脉高压、肺动脉血栓/栓塞性肺 动脉高压、混合性等五大类。其中第一大类又包括特发性PAH(IPAH)，家族性(FPAH)，结缔 组织病、先天性体肺分流、门静脉高压、HIV感染、药物、毒物等相关因素所致PAH(APAH)， 严重的肺静脉或毛细血管病变所致PAH，新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)等类型。本文探讨 的主要是肺动脉性高压，以下简称肺动脉高压。
肺动脉血管病理形态分析示：中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及丛样病变(complex l esions)。由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多 ，肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积增加，表现为中膜增厚；内膜增生细胞可呈现成纤维细胞 、肌成纤维细胞、平滑肌细胞特征，并表现为向心层状、非向心或向心性非层状增厚；外膜 增厚较难判断，见于多数PAH患者；丛样病变是指局灶性内皮过度分化增生，并伴有肌成 纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生；动脉炎以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为 特征可能与丛样病变有关。但是，其病理生理机制目前尚不清楚。尽管如此，近几年，对肺 动脉高压发病机制的研究仍取得比较大的发展[1～2]。
1 肺动脉高压与免疫
1.1 肺动脉高压与结缔组织病：Tuder[1]等人首次在肺动脉高压病人的丛状病损 动脉壁周围检测出T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润，由此开启了人们对肺 动脉高压与免疫炎症反应相关性研究之门。近年来的研究发现肺动脉高压往往继发于某些系 统性炎症性疾病，如继发于系统性红斑狼疮[2]、系统性硬皮病[3]等。结 缔组织病并发肺动脉高压患者的血清中可以出现一些自身抗体，例如抗U3RNP抗体常出现于 系统性硬皮病尤其是伴有肺动脉高压的系统性硬皮病患者，伴有肺动脉高压的系统性 红斑狼 疮患者也出现了抗U3RNP抗体，抗内皮细胞抗体在系统性硬化症和系统性红斑狼疮中的出现 与肺动脉高压的发生关系密切，抗拓扑异构酶抗体、抗磷脂抗体、抗着丝点抗体在结缔组织 病伴肺动脉高压时阳性率增加，所以自身免疫过程可能参与肺动脉高压的发生[4] 。体外实验发现抗U1RNP抗体可显著上调肺动脉内皮细胞对黏附分子(ICAM_1和ELAM_1)和Ⅱ 类MHC分子的表达，进而推断其参与了肺动脉血管的增殖性病变[5]。尽管没有进行 大规模安慰剂对照研究，已有数据显示糖皮质激素和免疫抑制剂能有效降低合并结缔组织病 者的肺动脉压力。
1.2 肺动脉高压与其他免疫系统疾病：除了结缔组织病外，其他的 免疫紊乱疾病如艾滋病[6](AIDS)、POEMS[7]综合症，即以多发性神经病 为主要表现或/和伴有器官巨大症(肝脾肿大)、内分泌病、M蛋白和皮肤病变等多系统损害 (综合征)，都有继发肺动脉高压的报道。尽管是免疫缺陷病，HIV感染并发肺动脉高压患者 也有免疫炎症反应表现，相比对照组自身免疫抗体表达上调[8]。有研究发现血小 板 源生长因子PDGF(platelet_derived growth factor)在HIV阳性肺动脉高压组表达高于HIV阴 性肺动脉高压组[9]。Lesprit[7]等人研究发现POEMS综合症合并PAH患者 体内IL_1、IL_6、TNF_alpha、PDGF等细胞因子表达上调。这些细胞因子是免疫炎症反应 网络中的重要成分，可通过调节免疫功能、调节细胞生长分化、诱导炎症反应发生，参与多 种生理和病理过程。
1.3 肺动脉高压与趋化因子：不少研究提示炎症细胞在肺动脉高压发病机制中起着重要 作用。化学趋化因子对炎症细胞的趋化作用已有[10]报道，包括细胞间的黏附和迁 移过 程。巨噬细胞炎性蛋白lα(macrophage inflammatory protein_lα，MIP_1α)属于CC型趋 化因子，是招募单核细胞进入血管壁的重要趋化因子。Fartoukh[11]等研究发现原 发性肺动脉高压患者肺组织活检标本中MIP_lα表达升高，提示MIP与单核细胞浸润丛状病损 部位相关。Balabanian、Dorfmuller[12～13]等认为血管病损部位表达上调的趋化 因子对病损部位炎症细胞浸润起着关键作用。趋化因子Fractalkine(FKN)属于CX3C亚族，具 有不同于其它趋化因子的特性，存在膜结合型和可溶型两种形式。体外实验表明，膜结合 型FKN和可溶性FKN都具有黏附和趋化作用。可溶性FKN对单核细胞和T细胞具有较强的趋化能 力；而膜结合型FKN则能促进单核细胞和T细胞的黏附。FKN主要表达于内皮细胞表面，其受 体C X3CR1主要表达于NK细胞、单核细胞、淋巴细胞上，它们是新发现的一对与白细胞趋化和黏 附功能密切相关的分子，可介导白细胞的吸附、滚动和黏附。冠心病研究中发现CX3CR1基因 多态性影响动脉粥样硬化斑块的形成，提示FKN在趋化单核细胞、T细胞、巨噬细胞过程中起 着 不可忽视的作用。Balabanian[12]检测发现肺动脉高压患者CX3CR1在T淋巴细胞表 面，尤其是CD+T细胞的表达增加，血清中FKN浓度增加及内皮细胞膜上FKN表达阳性，提 示c hemokine fractalkine和其受体CX3CR1可能参与PAH的发病机制。RANTES(reduced upon act ivation, nomal T cell expressed and secreted)主要由T细胞分泌产生，属于CC亚族成员 ，可趋化单核细胞，趋化未刺激的CD4+CD45RO+记忆T细胞以及活化后的CD4+和CD8+T细 胞。Dorfmuller[13]等对肺组织活检检测发现，RANTES在重症肺动脉高压患者表达 高于对照组，且病损部位RANTES主要由内皮细胞产生，提示RANTES在介导炎症细胞的趋化及 与内皮细胞黏附中起作用。当然RANTES也可能通过上调内皮素_1及内皮素转换酶_1[14 ]发生血管收缩而促进PAH的发病。
1.4 特发性肺动脉高压与树突状细胞介导的免疫炎症反应：树突状细胞(dendritic cell, DC)是目前已知的功能最强大的专职抗原提供细胞(antigen presentation cell, APC)，其 激 活T淋巴细胞的作用是单核巨噬细胞或B淋巴细胞等APCs的数十至数百倍，也是目前发现的唯 一能激活初始型T淋巴细胞增殖并使其发挥效应细胞作用，是机体免疫反应的始动者，在免 疫反应中起关键作用。
Perros[15]等人研究发现在特发性肺动脉高压病人及野百合碱诱导的肺动脉高压大 鼠模型中DC_SIGN阳性和OX_62阳性得DC细胞数分别多于其健康对照组：取直径100～300mm的 人肺动脉标本和直径50～150mm的大鼠肺动脉标本，进行免疫组化染色，显示IPAH病人标本 中DC_SIGN阳性细胞数为26.4±2.7，明显高于对照组的1.4±0.4；在野百合碱诱导大鼠 的 第7、14、28天分别取肺动脉标本，进行免疫组化染色，显示OX_62阳性细胞数分别为0.7± 0.05、3.1±0.5、8.4±0.6高于对照组的0.5±0.2。由此提示DC可能在IPAH发病中 起着重要作用，免疫炎症发应可能是特发性肺动脉高压发病机制之一。, 百拇医药(赵秀娣 王伟燕 朱建华)
中图分类号：R543.2 文献标识码 ：A 文章编号：1009_816X(2008)03_0199_03
肺动脉高压(PAH)是一大类以肺动脉压进行性升高为特点的肺血管疾病。目前广泛采用的PAH 血流动力学定义为：静息状态下肺动脉平均压>25mmHg，或运动状态下>30mmHg。而相应的 肺毛细血管嵌压小于15mmHg。由于现代医疗技术的进步与发展，人们对肺动脉高压的认识也 日趋深入。2003年威尼斯第三届世界PAH会议上，新指南将肺动脉高压分为肺动脉性高压(PA H)、左心疾病伴发肺动脉高压、肺疾病或低氧血症所致肺动脉高压、肺动脉血栓/栓塞性肺 动脉高压、混合性等五大类。其中第一大类又包括特发性PAH(IPAH)，家族性(FPAH)，结缔 组织病、先天性体肺分流、门静脉高压、HIV感染、药物、毒物等相关因素所致PAH(APAH)， 严重的肺静脉或毛细血管病变所致PAH，新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)等类型。本文探讨 的主要是肺动脉性高压，以下简称肺动脉高压。
肺动脉血管病理形态分析示：中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及丛样病变(complex l esions)。由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多 ，肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积增加，表现为中膜增厚；内膜增生细胞可呈现成纤维细胞 、肌成纤维细胞、平滑肌细胞特征，并表现为向心层状、非向心或向心性非层状增厚；外膜 增厚较难判断，见于多数PAH患者；丛样病变是指局灶性内皮过度分化增生，并伴有肌成 纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生；动脉炎以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为 特征可能与丛样病变有关。但是，其病理生理机制目前尚不清楚。尽管如此，近几年，对肺 动脉高压发病机制的研究仍取得比较大的发展[1～2]。
1 肺动脉高压与免疫
1.1 肺动脉高压与结缔组织病：Tuder[1]等人首次在肺动脉高压病人的丛状病损 动脉壁周围检测出T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润，由此开启了人们对肺 动脉高压与免疫炎症反应相关性研究之门。近年来的研究发现肺动脉高压往往继发于某些系 统性炎症性疾病，如继发于系统性红斑狼疮[2]、系统性硬皮病[3]等。结 缔组织病并发肺动脉高压患者的血清中可以出现一些自身抗体，例如抗U3RNP抗体常出现于 系统性硬皮病尤其是伴有肺动脉高压的系统性硬皮病患者，伴有肺动脉高压的系统性 红斑狼 疮患者也出现了抗U3RNP抗体，抗内皮细胞抗体在系统性硬化症和系统性红斑狼疮中的出现 与肺动脉高压的发生关系密切，抗拓扑异构酶抗体、抗磷脂抗体、抗着丝点抗体在结缔组织 病伴肺动脉高压时阳性率增加，所以自身免疫过程可能参与肺动脉高压的发生[4] 。体外实验发现抗U1RNP抗体可显著上调肺动脉内皮细胞对黏附分子(ICAM_1和ELAM_1)和Ⅱ 类MHC分子的表达，进而推断其参与了肺动脉血管的增殖性病变[5]。尽管没有进行 大规模安慰剂对照研究，已有数据显示糖皮质激素和免疫抑制剂能有效降低合并结缔组织病 者的肺动脉压力。
1.2 肺动脉高压与其他免疫系统疾病：除了结缔组织病外，其他的 免疫紊乱疾病如艾滋病[6](AIDS)、POEMS[7]综合症，即以多发性神经病 为主要表现或/和伴有器官巨大症(肝脾肿大)、内分泌病、M蛋白和皮肤病变等多系统损害 (综合征)，都有继发肺动脉高压的报道。尽管是免疫缺陷病，HIV感染并发肺动脉高压患者 也有免疫炎症反应表现，相比对照组自身免疫抗体表达上调[8]。有研究发现血小 板 源生长因子PDGF(platelet_derived growth factor)在HIV阳性肺动脉高压组表达高于HIV阴 性肺动脉高压组[9]。Lesprit[7]等人研究发现POEMS综合症合并PAH患者 体内IL_1、IL_6、TNF_alpha、PDGF等细胞因子表达上调。这些细胞因子是免疫炎症反应 网络中的重要成分，可通过调节免疫功能、调节细胞生长分化、诱导炎症反应发生，参与多 种生理和病理过程。
1.3 肺动脉高压与趋化因子：不少研究提示炎症细胞在肺动脉高压发病机制中起着重要 作用。化学趋化因子对炎症细胞的趋化作用已有[10]报道，包括细胞间的黏附和迁 移过 程。巨噬细胞炎性蛋白lα(macrophage inflammatory protein_lα，MIP_1α)属于CC型趋 化因子，是招募单核细胞进入血管壁的重要趋化因子。Fartoukh[11]等研究发现原 发性肺动脉高压患者肺组织活检标本中MIP_lα表达升高，提示MIP与单核细胞浸润丛状病损 部位相关。Balabanian、Dorfmuller[12～13]等认为血管病损部位表达上调的趋化 因子对病损部位炎症细胞浸润起着关键作用。趋化因子Fractalkine(FKN)属于CX3C亚族，具 有不同于其它趋化因子的特性，存在膜结合型和可溶型两种形式。体外实验表明，膜结合 型FKN和可溶性FKN都具有黏附和趋化作用。可溶性FKN对单核细胞和T细胞具有较强的趋化能 力；而膜结合型FKN则能促进单核细胞和T细胞的黏附。FKN主要表达于内皮细胞表面，其受 体C X3CR1主要表达于NK细胞、单核细胞、淋巴细胞上，它们是新发现的一对与白细胞趋化和黏 附功能密切相关的分子，可介导白细胞的吸附、滚动和黏附。冠心病研究中发现CX3CR1基因 多态性影响动脉粥样硬化斑块的形成，提示FKN在趋化单核细胞、T细胞、巨噬细胞过程中起 着 不可忽视的作用。Balabanian[12]检测发现肺动脉高压患者CX3CR1在T淋巴细胞表 面，尤其是CD+T细胞的表达增加，血清中FKN浓度增加及内皮细胞膜上FKN表达阳性，提 示c hemokine fractalkine和其受体CX3CR1可能参与PAH的发病机制。RANTES(reduced upon act ivation, nomal T cell expressed and secreted)主要由T细胞分泌产生，属于CC亚族成员 ，可趋化单核细胞，趋化未刺激的CD4+CD45RO+记忆T细胞以及活化后的CD4+和CD8+T细 胞。Dorfmuller[13]等对肺组织活检检测发现，RANTES在重症肺动脉高压患者表达 高于对照组，且病损部位RANTES主要由内皮细胞产生，提示RANTES在介导炎症细胞的趋化及 与内皮细胞黏附中起作用。当然RANTES也可能通过上调内皮素_1及内皮素转换酶_1[14 ]发生血管收缩而促进PAH的发病。
1.4 特发性肺动脉高压与树突状细胞介导的免疫炎症反应：树突状细胞(dendritic cell, DC)是目前已知的功能最强大的专职抗原提供细胞(antigen presentation cell, APC)，其 激 活T淋巴细胞的作用是单核巨噬细胞或B淋巴细胞等APCs的数十至数百倍，也是目前发现的唯 一能激活初始型T淋巴细胞增殖并使其发挥效应细胞作用，是机体免疫反应的始动者，在免 疫反应中起关键作用。
Perros[15]等人研究发现在特发性肺动脉高压病人及野百合碱诱导的肺动脉高压大 鼠模型中DC_SIGN阳性和OX_62阳性得DC细胞数分别多于其健康对照组：取直径100～300mm的 人肺动脉标本和直径50～150mm的大鼠肺动脉标本，进行免疫组化染色，显示IPAH病人标本 中DC_SIGN阳性细胞数为26.4±2.7，明显高于对照组的1.4±0.4；在野百合碱诱导大鼠 的 第7、14、28天分别取肺动脉标本，进行免疫组化染色，显示OX_62阳性细胞数分别为0.7± 0.05、3.1±0.5、8.4±0.6高于对照组的0.5±0.2。由此提示DC可能在IPAH发病中 起着重要作用，免疫炎症发应可能是特发性肺动脉高压发病机制之一。, 百拇医药(赵秀娣 王伟燕 朱建华)
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