早期应激对抑郁相关行为及神经内分泌反应的长期影响(2)
在有/无不可逃避电击刺激两种情况下，ED、NH和EH成年大鼠的习得性无助行为存在明显差异。雄性Fischer大鼠在经历不可逃避的电击刺激后，ED大鼠逃避失败次数明显高于NH和EH大鼠；但在无电击刺激情况下，三组大鼠逃避失败的次数和比例是类似的。这表明ED的成年大鼠表现出更明显的习得性无助行为倾向。不可逃避电击后14d的药物干预表明，氟西丁可以降低ED的作用。但其他采用Wistar大鼠的研究并没有得到上述结果，提示早期应激对习得性无助行为的影响可能存在动物种系的差别[13]。
“强迫游泳测试”通常用于测定行为绝望。该模型包括第一次强迫游泳训练和第二次行为测试(游动距离和漂浮不动时间)。实验中大鼠首先挣扎试图逃跑，随后处于一种不动的状态，这种状态称为“行为绝望”。行为绝望反映了个体在应对尝试无效后形成的放弃应对的行为表现。研究发现，第一次强迫游泳训练时ED和NH成年Wistar大鼠的游动距离和游动时间没有差异。但是在第二次行为测试期，ED大鼠的游动距离明显低于NH大鼠，而漂浮时间明显多于NH大鼠，表明ED成年大鼠具有行为绝望的高易感性[14]。
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上述研究表明，早期应激不影响首次应激情境下成年动物的行为反应，但早期应激导致成年动物的应激应对能力受损，对应激事件更容易发展出次级的应对无能或无助的抑郁特征行为。
2.3 其他抑郁行为
MS对大鼠的一般发育过程，如睁眼(评价发展迟缓的一般测定)没有影响。对体重增长也没有决定性的影响，虽然抑郁患者常常出现体重降低，但一部分人则出现体重增加。活动量减少和疲乏感是抑郁患者经常描述的感觉。动物实验发现MS成年大鼠的基础活动水平没有变化，但对新异物体的旷场运动反应减弱[6]。
3 早期应激对成年大鼠抑郁相关神经内分泌反应的影响
抑郁症患者体内的多种生理反应异常。值得注意的是，在经历早期应激的成年大鼠身上也能观察到某些类似的生理改变，提示早期应激可能影响成年抑郁发生的病生理过程。
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3.1 早期应激对神经递质系统的长期影响
临床研究表明，抑郁症患者中枢多种神经递质系统的功能出现部位特异性的改变。例如，纹状体多巴胺(DA)释放减少，同时突触后DAD2受体的密度代偿性的升高；前额叶皮质的5-羟色胺(5-HT)系统功能低下，脑内5-HT含量不足；海马和脑脊液中去甲肾上腺素(NE)水平升高等。
早期应激成年大鼠的上述神经递质系统的功能也表现出类似的改变。例如，早期应激导致腹侧纹状体DA功能的持久改变[15]。由于DA是大脑“奖赏系统”的重要成分，因此这一结果提示，DA可能是影响早期应激所致成年大鼠行为动机减弱的因素之一。MS成年大鼠与控制组相比，正中隆起、前扣带回和前额叶皮质的酪氨酸阳性神经纤维明显减少，腹核细胞5-HT释放量减少，并对5-HT再摄取抑制剂反应迟钝，提示MS可导致持久的5-HT功能障碍。相关研究采用高效液相方法检测习得性无助大鼠不同脑区的单胺类(包括多巴胺，去甲肾上腺素和5-HT)含量。结果表明，预先经过不可逃避电击刺激大鼠内侧额皮质，腹侧海马的5-HT水平明显低于预先未经过不可逃避电击刺激大鼠，而二者在所检测脑区的多巴胺和去甲肾上腺素及其代谢物的水平是类似的，提示早期应激所致大鼠对厌恶性刺激的应对能力受损可能通过5-HT介导[13]。5-HT功能障碍可能与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)过度分泌有关。因为有证据表明，CRF可抑制腹核的5-HT递质的释放,导致5-HT功能降低[16,17]。此外，早期应激还能导致大鼠成年期NE活动增强，且这种改变与抑制性的GABA/BZ 系统活动降低有关[18,19]。MS成年大鼠脑的前皮质和杏仁核区及蓝斑的GABAA受体和构成GABAA受体的组成部分CBZ受体的浓度降低以及杏仁基底核和杏仁中央核及前额叶的BABAA受体结合力降低，GABAA通路受损造成生理及应激条件下大鼠去甲肾上腺素能系统激活增强[20]。
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除神经递质外，早期应激大鼠的某些神经肽类和神经激素，如脑源性神经营养因子(BDNF)、CRF和神经类固醇类活动改变可能也参与了抑郁的病理机制。最近的一项研究发现，早期应激大鼠下丘脑和梨状皮质的神经类固醇脱氢表雄酮及其硫酸酯含量升高与其旷场活动量减少副相关[21]。
3.2 早期应激对HPA轴的长期影响
下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能亢进是公认的抑郁症神经内分泌改变。首先，抑郁患者HPA轴及其分泌的激素，包括CRF、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素的基础水平升高；其次，在应激条件下HPA轴的反应性增强，表现在激素反应更强烈和更持久。一般认为，这与HPA轴对糖皮质激素的负反馈抑制作用减弱有关。
而早期应激能够导致成年大鼠的HPA轴功能持久亢进。在出生后2~14天被迫每天与母鼠分离3小时的幼鼠成年后,其血液、脑脊液和中缝核区的CRF浓度较NH成年鼠偏高，而且在下丘脑的室旁核区CRFmRNA的表达增加[22]。另一项研究发现，MS成年大鼠血液内的ACTH和皮质酮(CORT)水平高于NH成年大鼠；且在束缚应激条件下，MS成年大鼠的下丘脑CRF反应和垂体ACTH反应更强烈和更持久，这与应激诱导的垂体前叶CRF结合率降低有关。而Paroxetine，一种选择性较弱的5-HT重摄取抑制剂能够逆转由MS诱导的成年大鼠HPA轴活动的改变[23]。但是其它研究采用早期剥夺应激则得到不同甚至矛盾的结果。例如，早期剥夺对Wistar大鼠基础和束缚应激条件下的ACTH和CORT水平都没有影响，但ED成年Fischer大鼠对束缚应激的CORT反应弱于NH大鼠[24]。这些结果提示，早期应激对HPA轴反应的作用受应激类型和大鼠种系等多种因素的复杂影响。那么早期应激引起的HPA轴变化是如何诱导成年动物的抑郁行为，目前的研究认为继发于HPA轴功能亢进的海马损伤在其中发挥关键性作用。
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3.3 早期应激对成年大鼠海马结构和功能的影响
海马是参与HPA轴负反馈调节的高位中枢。应激性海马损伤与血中糖皮质激素持续升高之间是密切的互为因果的关系。一方面，海马是糖皮质激素受体表达最高的脑结构。长期高水平的糖皮质激素能诱导海马细胞萎缩、凋亡和齿状回颗粒细胞的生成受损。另一方面，海马通过释放抑制性的GABA递质来抑制下丘脑室旁核(PVN)释放CRF，进而抑制HPA轴应激反应。海马受损使其抑制作用减弱，从而导致糖皮质激素产生脱抑制而造成海马细胞的进一步损害[25]。
在正常生理发育过程中，在大鼠出生后的2~15d内，HPA轴处于低反应期。一般认为，发育早期的脑处于快速发展阶段，对应激的敏感性高，应激容易导致脑发育的组织性改变，因此HPA轴的低反应具有适应性保护作用。相反，在此期间应激诱导的糖皮质激素水平升高可能破坏脑的结构和功能的形成并产生明显而持久的行为效应[26]。已有的研究结果一致表明，早期应激对海马发育的急性和长期影响至少通过三种结构可塑性方式介导：神经元萎缩、神经毒性和神经发育。在出生后头3周的母婴分离应激诱导的糖皮质激素升高首先造成海马神经元齿状分支数目和长度可逆性减少，更持久的应激导致神经毒性—海马神经元，尤其是CA3区的神经元萎缩，海马体积减小。此外，海马齿状颗粒细胞神经发育降低也造成海马体积减小。海马齿状颗粒细胞是少有的在成年期仍然保持增殖的神经细胞。早期应激明显抑制成年大鼠这一区域的颗粒细胞的增殖反应，且这种作用是糖皮质激素依赖的[27]。此外，BDNF在早期应激诱导的海马结构损伤中的作用也引起人们的关注。研究表明，海马结构和功能的改变与海马BDNF表达下调密切相关，神经营养因子(NGF)表达低下与糖皮质激素过度分泌及由此继发性释放的兴奋性氨基酸(EAAs)的协同作用有关[28]。
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“强迫游泳测试”通常用于测定行为绝望。该模型包括第一次强迫游泳训练和第二次行为测试(游动距离和漂浮不动时间)。实验中大鼠首先挣扎试图逃跑，随后处于一种不动的状态，这种状态称为“行为绝望”。行为绝望反映了个体在应对尝试无效后形成的放弃应对的行为表现。研究发现，第一次强迫游泳训练时ED和NH成年Wistar大鼠的游动距离和游动时间没有差异。但是在第二次行为测试期，ED大鼠的游动距离明显低于NH大鼠，而漂浮时间明显多于NH大鼠，表明ED成年大鼠具有行为绝望的高易感性[14]。
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上述研究表明，早期应激不影响首次应激情境下成年动物的行为反应，但早期应激导致成年动物的应激应对能力受损，对应激事件更容易发展出次级的应对无能或无助的抑郁特征行为。
2.3 其他抑郁行为
MS对大鼠的一般发育过程，如睁眼(评价发展迟缓的一般测定)没有影响。对体重增长也没有决定性的影响，虽然抑郁患者常常出现体重降低，但一部分人则出现体重增加。活动量减少和疲乏感是抑郁患者经常描述的感觉。动物实验发现MS成年大鼠的基础活动水平没有变化，但对新异物体的旷场运动反应减弱[6]。
3 早期应激对成年大鼠抑郁相关神经内分泌反应的影响
抑郁症患者体内的多种生理反应异常。值得注意的是，在经历早期应激的成年大鼠身上也能观察到某些类似的生理改变，提示早期应激可能影响成年抑郁发生的病生理过程。
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3.1 早期应激对神经递质系统的长期影响
临床研究表明，抑郁症患者中枢多种神经递质系统的功能出现部位特异性的改变。例如，纹状体多巴胺(DA)释放减少，同时突触后DAD2受体的密度代偿性的升高；前额叶皮质的5-羟色胺(5-HT)系统功能低下，脑内5-HT含量不足；海马和脑脊液中去甲肾上腺素(NE)水平升高等。
早期应激成年大鼠的上述神经递质系统的功能也表现出类似的改变。例如，早期应激导致腹侧纹状体DA功能的持久改变[15]。由于DA是大脑“奖赏系统”的重要成分，因此这一结果提示，DA可能是影响早期应激所致成年大鼠行为动机减弱的因素之一。MS成年大鼠与控制组相比，正中隆起、前扣带回和前额叶皮质的酪氨酸阳性神经纤维明显减少，腹核细胞5-HT释放量减少，并对5-HT再摄取抑制剂反应迟钝，提示MS可导致持久的5-HT功能障碍。相关研究采用高效液相方法检测习得性无助大鼠不同脑区的单胺类(包括多巴胺，去甲肾上腺素和5-HT)含量。结果表明，预先经过不可逃避电击刺激大鼠内侧额皮质，腹侧海马的5-HT水平明显低于预先未经过不可逃避电击刺激大鼠，而二者在所检测脑区的多巴胺和去甲肾上腺素及其代谢物的水平是类似的，提示早期应激所致大鼠对厌恶性刺激的应对能力受损可能通过5-HT介导[13]。5-HT功能障碍可能与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)过度分泌有关。因为有证据表明，CRF可抑制腹核的5-HT递质的释放,导致5-HT功能降低[16,17]。此外，早期应激还能导致大鼠成年期NE活动增强，且这种改变与抑制性的GABA/BZ 系统活动降低有关[18,19]。MS成年大鼠脑的前皮质和杏仁核区及蓝斑的GABAA受体和构成GABAA受体的组成部分CBZ受体的浓度降低以及杏仁基底核和杏仁中央核及前额叶的BABAA受体结合力降低，GABAA通路受损造成生理及应激条件下大鼠去甲肾上腺素能系统激活增强[20]。
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除神经递质外，早期应激大鼠的某些神经肽类和神经激素，如脑源性神经营养因子(BDNF)、CRF和神经类固醇类活动改变可能也参与了抑郁的病理机制。最近的一项研究发现，早期应激大鼠下丘脑和梨状皮质的神经类固醇脱氢表雄酮及其硫酸酯含量升高与其旷场活动量减少副相关[21]。
3.2 早期应激对HPA轴的长期影响
下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能亢进是公认的抑郁症神经内分泌改变。首先，抑郁患者HPA轴及其分泌的激素，包括CRF、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素的基础水平升高；其次，在应激条件下HPA轴的反应性增强，表现在激素反应更强烈和更持久。一般认为，这与HPA轴对糖皮质激素的负反馈抑制作用减弱有关。
而早期应激能够导致成年大鼠的HPA轴功能持久亢进。在出生后2~14天被迫每天与母鼠分离3小时的幼鼠成年后,其血液、脑脊液和中缝核区的CRF浓度较NH成年鼠偏高，而且在下丘脑的室旁核区CRFmRNA的表达增加[22]。另一项研究发现，MS成年大鼠血液内的ACTH和皮质酮(CORT)水平高于NH成年大鼠；且在束缚应激条件下，MS成年大鼠的下丘脑CRF反应和垂体ACTH反应更强烈和更持久，这与应激诱导的垂体前叶CRF结合率降低有关。而Paroxetine，一种选择性较弱的5-HT重摄取抑制剂能够逆转由MS诱导的成年大鼠HPA轴活动的改变[23]。但是其它研究采用早期剥夺应激则得到不同甚至矛盾的结果。例如，早期剥夺对Wistar大鼠基础和束缚应激条件下的ACTH和CORT水平都没有影响，但ED成年Fischer大鼠对束缚应激的CORT反应弱于NH大鼠[24]。这些结果提示，早期应激对HPA轴反应的作用受应激类型和大鼠种系等多种因素的复杂影响。那么早期应激引起的HPA轴变化是如何诱导成年动物的抑郁行为，目前的研究认为继发于HPA轴功能亢进的海马损伤在其中发挥关键性作用。
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3.3 早期应激对成年大鼠海马结构和功能的影响
海马是参与HPA轴负反馈调节的高位中枢。应激性海马损伤与血中糖皮质激素持续升高之间是密切的互为因果的关系。一方面，海马是糖皮质激素受体表达最高的脑结构。长期高水平的糖皮质激素能诱导海马细胞萎缩、凋亡和齿状回颗粒细胞的生成受损。另一方面，海马通过释放抑制性的GABA递质来抑制下丘脑室旁核(PVN)释放CRF，进而抑制HPA轴应激反应。海马受损使其抑制作用减弱，从而导致糖皮质激素产生脱抑制而造成海马细胞的进一步损害[25]。
在正常生理发育过程中，在大鼠出生后的2~15d内，HPA轴处于低反应期。一般认为，发育早期的脑处于快速发展阶段，对应激的敏感性高，应激容易导致脑发育的组织性改变，因此HPA轴的低反应具有适应性保护作用。相反，在此期间应激诱导的糖皮质激素水平升高可能破坏脑的结构和功能的形成并产生明显而持久的行为效应[26]。已有的研究结果一致表明，早期应激对海马发育的急性和长期影响至少通过三种结构可塑性方式介导：神经元萎缩、神经毒性和神经发育。在出生后头3周的母婴分离应激诱导的糖皮质激素升高首先造成海马神经元齿状分支数目和长度可逆性减少，更持久的应激导致神经毒性—海马神经元，尤其是CA3区的神经元萎缩，海马体积减小。此外，海马齿状颗粒细胞神经发育降低也造成海马体积减小。海马齿状颗粒细胞是少有的在成年期仍然保持增殖的神经细胞。早期应激明显抑制成年大鼠这一区域的颗粒细胞的增殖反应，且这种作用是糖皮质激素依赖的[27]。此外，BDNF在早期应激诱导的海马结构损伤中的作用也引起人们的关注。研究表明，海马结构和功能的改变与海马BDNF表达下调密切相关，神经营养因子(NGF)表达低下与糖皮质激素过度分泌及由此继发性释放的兴奋性氨基酸(EAAs)的协同作用有关[28]。
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