cGMPPDE5在人前列腺移行带组织中的表达及分布(2)
Tinel等[5]研究发现:PDE5i在治疗ED同时可减轻大鼠动物模型膀胱出口梗阻症状,提示PDE5i具有治疗BPH导致的下尿路症状的可能性。McVary等[6]研究了PDE5i他达拉非对改善前列腺增生导致下尿路症状的有效性和安全性,结果表明,在用药后6周和12周后,可提高国际前列腺症状评分(IPSS),并可显著增强患者的勃起功能。IPSS和国际勃起功能评分(IIEF)的改善率可达56%,但尿流率参数与对照组相似,治疗前后患者残余尿量亦无明显改变,尚有消化不良、背痛、上呼吸道感染等副作用。另外,金杰等[7]在西地那非治疗ED伴下尿路症状的研究中发现:经3个月治疗患者在勃起功能改善的同时下尿路症状也得到了程度不同的改善;尿路症状较轻的患者,西地那非治疗后性功能改善较好;西地那非对下尿路症状的效应可能与NO/cGMP通路松弛前列腺平滑肌有关,显示出该药治疗BPH导致下尿路症状的应用前景[7]。
PDE5为调节环磷酸鸟苷cGMP代谢的一组同工酶,在人阴茎海绵体平滑肌组织和血管平滑肌细胞中存在着PDE5特异性表达。根据mRNAs 5′末端序列不同可将PDE5分为3个亚型,即PDE5A1、PDE5A2和PDE5A3。研究发现:在人体绝大多数组织中,均有PDE5A1及PDE5A2表达,但PDE5A3则主要存在于人体平滑肌组织中,与阴茎海绵体组织具有较强的亲和力[8]。胡俊东等[9]认为:随着人们对PDE5基因及同工酶研究的深入,开发出特异性PDE5A3抑制剂将成为可能,PDE5A3有望成为ED治疗的新靶点。Lin等[8,10]则认为:如果能够构建针对PDE5A3的基因治疗,将明显提高ED的治疗效果。
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本研究结果证明了PDE5在人前列腺组织中的存在,并且显示其在前列腺组织中分布不均。据此可推测,PDE5与调控人前列腺移行带间质平滑肌的动态活力、腺组织的分泌功能和组织增殖有关。该假设可从Uckert等[1]的研究得到支持,即在其器官浴槽研究实验中,前列腺移行带组织被去甲肾上腺素诱导产生的张力,可被产生NO的硝普钠、PDE5抑制剂西地那非等部分逆转。这一结果与Kedia 等[11]研究结果相吻合,即前列腺间质平滑肌的松弛是由cAMP和cGMP的浓度介导的。研究[12-13]还发现:若人前列腺癌细胞中的cAMP和cGMP浓度增高,可使肿瘤细胞发生形态变化,并且抑制肿瘤细胞的增殖与向外侵袭。实际上,有大量证据[14]表明,在包括人前列腺癌的大多数人肿瘤细胞中有PDE5的表达,并且控制着cGMP的水解作用。
总之,本研究结果支持了PDE5抑制剂可提高前列腺细胞内cGMP浓度的假设,可有效地干预前列腺间质细胞的张力及组织增殖的生理机制[15],为PDE5抑制剂治疗BPH及LUTS提供了理论依据。
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[参考文献]
[1]Uckert S,Küthe A,Jonas U,et al.Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate[J].J Urol,2001,166(6):2484-2490.
[2]McVary K T,Monnig W,Camps J L Jr,et al.Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia:a randomized,doubleblind trial[J].J Urol,2007,177(3):1071-1077.
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[3]McVary K.Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction:epidemiology and pathophysiology [J].BJU Int,2006,97 (Suppl 2):23-28.
[4]Masuda H.Significance of nitric oxide and its modulation mechanisms by endogenous nitric oxide synthase inhibitors and arginase in the micturition disorders and erectile dysfunction [J].Int J Urol,2008,15(2):128-134.
[5]Tinel H,StelteLudwig B,Hutter J,et al.Preclinical evidence for the use of phosphodiesterase5 inhibitors for treating benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms [J].BJU Int,2006,98(6):1259-1263.
, 百拇医药
[6]McVary K T,Roehrborn C G,Kaminetsky J C,et al.Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia [J].J Urol,2007,177(4):1401-1407.
[7]金杰,虞巍,贺占举,等.良性前列腺增生与性功能障碍[J].中华泌尿外科杂志,2004,25(3):210-211.
[8]Lin C S,Lin G,Xin Z C,et al.Expression,distribution and regulation of phosphodiesterase 5[J].Curr Pharm Des,2006,12(27):3439-3457.
[9]胡俊东,鲁雄兵,周四维.PDE5在ED治疗中的靶向作用[J].现代泌尿外科杂志,2006,11(1):60-62.
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[10]文甲明,汤育新,蒋先镇.针对磷酸二酯酶基因治疗勃起功能障碍的研究进展[J].中国男科学杂志,2006,20(7):67-69.
[11]Kedia G,Uckert S,Scheller F,et al.In vitro functional responses of isolated normal human prostatic tissue to compounds interacting with the cyclic guanosine monophosphate pathway [J].Urology,2006,67(6):1292-1297.
[12]Bang Y J,Pirnia F,Fang W G,et al.Terminal neuroendocrine differentiation of human prostate carcinoma cells in response to increased intracellular cyclic AMP[J].Proc Natl Acad Sci USA,1994,91(12):5330-5334.
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[13]Goto T,Matsushima H,Kasuya Y,et al.The effect of papaverine on morphologic differentiation,proliferation and invasive potential of human prostatic cancer LNCaP cells[J].Int J Urol,1999,6(6):314-319.
[14]Soh J W,Mao Y,Kim M G,et al.Cyclic GMP mediates apoptosis induced by sulindac derivatives via activation of cJun NH2terminal kinase 1[J].Clin Cancer Res,2000,6(10):4136-4141.
[15]Andersson K E,Uckert S,Stief C,et al.Phosphodiesterases (PDEs) and PDE inhibitors for treatment of LUTS[J].Neurourol Urodyn,2007,26(6 Suppl):928-933.
[收稿日期] 2009-08-20, http://www.100md.com(徐 渊 吴 斌 江岳方)
PDE5为调节环磷酸鸟苷cGMP代谢的一组同工酶,在人阴茎海绵体平滑肌组织和血管平滑肌细胞中存在着PDE5特异性表达。根据mRNAs 5′末端序列不同可将PDE5分为3个亚型,即PDE5A1、PDE5A2和PDE5A3。研究发现:在人体绝大多数组织中,均有PDE5A1及PDE5A2表达,但PDE5A3则主要存在于人体平滑肌组织中,与阴茎海绵体组织具有较强的亲和力[8]。胡俊东等[9]认为:随着人们对PDE5基因及同工酶研究的深入,开发出特异性PDE5A3抑制剂将成为可能,PDE5A3有望成为ED治疗的新靶点。Lin等[8,10]则认为:如果能够构建针对PDE5A3的基因治疗,将明显提高ED的治疗效果。
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本研究结果证明了PDE5在人前列腺组织中的存在,并且显示其在前列腺组织中分布不均。据此可推测,PDE5与调控人前列腺移行带间质平滑肌的动态活力、腺组织的分泌功能和组织增殖有关。该假设可从Uckert等[1]的研究得到支持,即在其器官浴槽研究实验中,前列腺移行带组织被去甲肾上腺素诱导产生的张力,可被产生NO的硝普钠、PDE5抑制剂西地那非等部分逆转。这一结果与Kedia 等[11]研究结果相吻合,即前列腺间质平滑肌的松弛是由cAMP和cGMP的浓度介导的。研究[12-13]还发现:若人前列腺癌细胞中的cAMP和cGMP浓度增高,可使肿瘤细胞发生形态变化,并且抑制肿瘤细胞的增殖与向外侵袭。实际上,有大量证据[14]表明,在包括人前列腺癌的大多数人肿瘤细胞中有PDE5的表达,并且控制着cGMP的水解作用。
总之,本研究结果支持了PDE5抑制剂可提高前列腺细胞内cGMP浓度的假设,可有效地干预前列腺间质细胞的张力及组织增殖的生理机制[15],为PDE5抑制剂治疗BPH及LUTS提供了理论依据。
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[15]Andersson K E,Uckert S,Stief C,et al.Phosphodiesterases (PDEs) and PDE inhibitors for treatment of LUTS[J].Neurourol Urodyn,2007,26(6 Suppl):928-933.
[收稿日期] 2009-08-20, http://www.100md.com(徐 渊 吴 斌 江岳方)