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编号:12665755
microRNAs在心力衰竭分子通路中作用研究进展及中医药干预展望(2)
http://www.100md.com 2014年4月1日 梁勇
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     2.2 PI3K/Akt信号通路 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)途径作为促进心肌肥厚主要通路之一可被胰岛素样生长因子-1(IGF-1)激活。活化的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)磷酸化胰岛素受体底物蛋白后激活PI3K和Ras蛋白,进而调控错综复杂、相互交叉的下游分子通路。活化的PI3K催化膜磷脂PIP2磷酸化为PIP3,后者募集Akt及其激活剂3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK-1),活化的Akt主要通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和抑制心肌肥厚抑制因子糖原合成酶激酶-3(GSK-3)调节心肌细胞肥大反应。另外,活化的Akt还能钝化叉头框转录因子家族(FOXOs)部分亚族活性,并促使其转移至胞质[18]。Ras蛋白则以结合GTP的活化形式募集促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)至质膜。MAPK是构成耦合更大范围胞外信号和胞内进程(如:分化、迁移、增殖、凋亡等)的核心信号传导通路之一。MAPK磷酸化多种胞质和核内蛋白,其中包括许多转录因子,如肌细胞增强因子-2(MEF2)和转录因子GATA-4。Hua等[19]证实IGF-1直接受miR-1和miR-133a调控,Elia等[20]通过功能获得性研究也确认IGF-1R是miR-1靶因子。并且,在主动脉弓缩窄和Akt过表达心肌肥厚模型中PI3K/Akt信号通路呈极度活跃状态的同时,miR-1和IGF-1呈交叉调控模式。FOXO3a可以诱导miR-1转录,但在心肌肥厚时被Akt灭活而丧失该作用。Kumarswamy等[21]进一步证实腺病毒介导SERCA2a基因治疗可通过Akt/FOXO3a通路恢复miR-1的表达,并改善心脏功能。Xu等[22]证实α受体激动剂或血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥厚时,miR-22表达下调导致PIP3去磷酸化生成PIP2 ......

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