王 静，张丽晖，熊乾锋，牛 宇，秦俊楠

    胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是进食后由肠道内分泌L细胞迅速分泌的一种肠促激素，以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，通过结合并激活G蛋白偶联受体GLP-1R发挥作用，可增加饱腹感，延缓胃肠道排空，减少食欲，从而维持血糖稳态，主要用于2型糖尿病的治疗。天然的GLP-1(7-36)是由30个氨基酸组成的肽段，半衰期较短(1～2 min)，分泌后可迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解为GLP-1(9-36)，失去生物活性，短暂的半衰期限制了其临床应用。因此，目前已开发出半衰期长的GLP-1类似物，如艾塞那肽、利拉鲁肽，DPP-4抑制剂，如西格列汀、阿格列汀等，可减少GLP-1降解，延长作用时间。

    GLP-1R属于G蛋白偶联受体家族，除分布于胰岛细胞外，在身体其他部位也被发现，如大脑、肺、胃肠道、肾脏、肝脏和心脏。近年来，GLP-1在心血管系统中的积极作用逐渐受到关注，一些基础及临床研究已证实GLP-1通过多种机制发挥心血管的保护作用，且不依赖于血糖调节。现对GLP-1发挥心血管保护作用及机制的研究进展进行综述。

    1 降低血压

    高血压是心血管疾病的主要危险因素之一，高血压是2型糖尿病病人的一种常见并发症，两者结合极大增加心血管并发症的风险。有研究显示，收缩压降低5.6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其主要心血管事件和死亡风险降低18%[1]。基础及临床研究表明GLP-1及其类似物有改善血压的作用。动物研究发现，利拉鲁肽在不依赖血糖情况下降低血管紧张素Ⅱ诱导的非糖尿病小鼠血压，并改善血管内皮功能及血管纤维化[2]。在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压大鼠模型中也发现了此作用[3]。一项双盲随机对照试验研究利拉鲁肽对24 h动态血压的影响，结果显示短期治疗(5周)后24 h平均收缩压降低5.73 mmHg，舒张压无明显变化，同时伴随心率加快，这种降压作用在白天较显著，且对收缩压的影响发生在体重变化前，说明血压变化与体重减轻无关[4]。一项荟萃分析纳入60项随机对照试验，对不同激动剂进行分析，结果显示GLP-1可使收缩压降低1.84～4.60 mmHg，艾塞那肽(10 μg，每日2次)治疗后可使舒张压降低1.08 mmHg[5] ......