非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展(待续)
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孟歌等[16]在研究构效关系的基础上,借助计算机辅助药物设计(CADD),选择HEPT类似物MKC-442为先导化合物,考虑到HIV-1 RT晶体结构中尚有较大的疏水性空间未被药物分子充分填充,设计以空间体积较大的萘甲基取代苄基,经过生物活性筛选,发现该类化合物具有较强的抗HIV-1 RT的活性,进一步改变萘环取代位置设计不同系列化合物(8和9),发现萘环为α-取代的化合物8,其生物活性远远高于β-取代的化合物9,其中1-乙氧甲基-5-异丙基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶活性最好,1-苄氧甲基-5-乙基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶次之。
SGI工作站上对接研究发现HIV-1 RT 和化合物相互作用是采取一定的方向性[17],位于HIV-1 RT NNB中的α-取代萘甲基的芳香性较高,有利于提高化合物和底物酶间的疏水性相互作用而提高活性[18],构效关系表明,萘环有进一步改造的可能性[19]。
8(α-series) 9(β-series)
R1=HOCH2CH2OCH2,MeOCH2,EtOCH2,PhOCH2;
R2=Me,Et,n-Pr,iso-Pr.
为克服耐药性问题,针对HIV-1 RT的多变异特性,兼具有萘环芳香环和环己烷柔韧构象的四氢化萘系列化合物(10)也被设计合成用来抑制HIV-1变异病毒株[20]。
10
5 DABOs类
二氢烷氧苄基嘧啶酮(DABOs,11)与HEPT结构类似,其分子结构中含有一个苄基部分和一个烷基或环烷基侧链,后者通过氧桥键与尿嘧啶或胸腺嘧啶碱基相连,称为DABOs类化合物,嘧啶环2-位侧链氧原子被硫原子取代后得到硫代DABOs(S-DABOs,12),抗HIV-1活性增强近10倍[21]。
11 12
DABOs和S-DABOs 6-位苄基为1-萘甲基取代后,活性会增强 ......
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