非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂研究进展(续)
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与开络内酯类结构类似,Inophyllum类化合物也是另一类具有抗HIV-1活性的天然产物,代表物有Inophullum B(52)及Inophullum P(53)[51]。
一些生物碱也具有抗HIV-1活性,Psychotirine(54)是从植物Cephaelis ipecauanha (Brotero)根中提取的异喹啉类生物碱,其氧甲基化衍生物O-Methyl-psychotrine(55)比其母体54具有更好的抗HIV-1RT活性[52]。最近有研究发现中药常用的抗病毒药物大黄中小檗碱(56)和巴马汀(57)对重组HIV-1 RT有较高的抑制活性[53],两者在药物浓度为0.2 mg/ml时的抑制率高达99%以上。56的细胞毒性CC50为0.012 05 mg/ml,抗HIV-1活性EC50为0.006 45 mg/ml,治疗指数为1.87;57的毒性CC50为0.097 72 mg/ml,抗HIV-1活性EC50为0.021 38 mg/ml,治疗指数为5.47。
总之,NNRTIs虽可降低毒副作用,但长期临床应用也会产生耐药性,极大地限制了其临床应用。进一步研究表明,不同结构类型的NNRTIs所致HIV变异株各不相同,如双杂芳环呱嗪类化合物表现为HIV-1 RT 100位氨基酸变异产生抗药性,TIBO类则使其103位氨基酸变异,TSAO类又表现为138位氨基酸变异产生抗药性,双吡啶类会引起106位氨基酸发生变化,吡啶酮类抗药部位在181位。而HEPT类化合物的耐药株病毒主要表现在Leu100Ile位的亮氨酸变异为异亮氨酸,Lys103Asp位的赖氨酸变异为天门冬氨酸,Val106His位的缬氨酸变异为组氨酸 ......
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