降糖药吡格列酮合成方法的比较与评价(1)
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[摘要] 本文对降糖药吡格列酮的合成方法进行了归纳整理，对其操作步骤和特点作了概括总结，并分析了每种合成方法的特点，提出了汇聚式的合成路线是适合工业化的绿色环保工艺，可根据具体生产的实际情况选择适当方法。
[关键词] 吡格列酮；合成路线；评价
[中图分类号] R978.7[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)10(c)-024-04
Evaluation and comparison of synthetic methods of Pioglitazone
SHI Jianhua1, MENG Ge2, GAO Yang2
(1.School of Continuing Education, Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710061, China; 2.Faculty of Pharmacy, School of Medicine, Xi′an Jiaotong University, Xi′an 710061, China )
[Abstract] A systematically review of the synthesis methods of Pioglitazone are summarized in this paper. The basic manipulation procedures are illustrated for each of the ten synthetic routes. Evaluation and comparison are also discussed for the further development of the industrial process.
[Key words] Pioglitazone; Synthetic routes;Evaluation
吡格列酮(Pioglitazone，1)，化学名为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2，4-噻唑烷二酮[5-[4-[2-(ethyl-2-pyridyl)ethoxy] benzyl]-2，4-thiazolidinedione]，商品名：瑞彤、安可拓，别名：ADD-3878，CA收录号：111025-46-8，临床用其盐酸盐。该药是日本武田公司开发的噻唑烷二酮类降糖药，1999年首次在美国上市。其主要作用机制为高选择性地激活过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-γ，增强外围组织对胰岛素的敏感性，调节胰岛素应答基因的转录，降低胰岛素抵抗，控制血糖的生成、转运和利用，从而降低血糖，临床主治2型糖尿病[1-2]。分析吡格列酮化学结构(图1)，综合其相关文献[3]，结合逆向合成推理，根据其骨架构建方式将其合成方法分为两大类，即“(A+B)+C”和“A+(B+C)”，本文将依此对1的合成方法进行归纳总结和评价比较。
1 “(A+B)+C”合成法
根据“(A+B)”片段于“C”片段的构建方法不同，即按成噻唑杂环和两片段连接的先后顺序，本法又可分为以下两类：
1.1 先连接后成噻唑杂环
通过构建噻唑烷杂环把“(A+B)”片段和“C”片段连接起来，一般选硫脲为原料，需要脱亚胺基。
方法1： 由2-羟乙基-5-乙基吡啶(2)与对氟硝基苯(3)在钠氢存在下在DMF或THF中缩合得2-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-5-乙基吡啶(4)(收率为62.9%)，4经钯碳催化加氢[4]、雷尼镍，或铁粉[5]还原得4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯胺(5)，5在氢溴酸水溶液中经偶氮化，在氧化亚铜催化下，与丙烯酸甲(乙)酯(6a，6b)发生米尔文芳基化(Meerwein arylation)反应得3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]-2-溴丙酸甲(乙)酯(7a，7b)，7与硫脲(8)反应得5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基-2-亚胺基]-噻唑烷二酮(9)，溶剂为甲醇或异丙醇，温度范围为80～100℃(收率为52.3%)，9在盐酸、硫酸、氢溴酸等矿酸存在下水解脱亚胺基得盐酸吡格列酮(1·HCl) (收率为78.8%)，见图2。该法中7可不经分离直接与8缩合得9，9也可不经分离直接水解脱去亚胺基，成盐得1的盐酸盐[6-7]。
该法采用了价格昂贵的对硝基氟苯为原料，工艺路线也较长，由于原料对氟硝基苯易聚合，且采用水解方法制备吡格列酮，使得产品中杂质含量较高，且难以纯化，且在前期反应使用了易燃易爆的钠氢，给工业化生产带来了难度。
方法2： 由2和磺酰氯(MsCl，TsCl)在二氯甲烷溶剂中三乙胺的作用下磺酸化反应得2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基磺酸酯(10a，10b)，磺酸酯10和4-乙酰胺基苯酚(11)反应得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]乙酰胺基苯(12) (收率为51.3%)，水解脱除乙酰基得5，由5同“方法1”得1的盐酸盐(收率为59%)[8]，见图3。
2若直接参与成酚醚反应则需要很苛刻的反应条件，因而有必要对其进行活化。该法使用2的甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯为原料，磺酸酯的形式活化了2的醇羟基，增加了成酚醚反应的活性，虽然避免了危险试剂氢化钠，采用了较短的工艺路线，但在制备1时仍采用水解方法，也同样会使产生的杂质不易除去。
方法3：磺酸酯10与对硝基苯酚(13)在碳酸钾作用下，在乙腈中取代成醚得4，4经还原得5 ......
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