异环磷酰胺联合依托泊苷在多线难治性乳腺癌中的疗效及安全分析(2)
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参见附件(4293KB，5页)。
1.3 治疗方案
IFO 1.5 g/m2，1～5 d静脉滴注3 h；美司钠(Mesna)400 mg，静脉推注，于IFO静滴时1～5 d为0、4、8 h；1～3 d静脉滴注VP-16 100 mg/m2；每4周为1个疗程，如果出现剂量限制性毒性可进行剂量调整，整个化疗周期不超过6个疗程。对于预计出现Ⅳ度中性粒细胞减少的风险超过20%的患者，化疗后行预防性升白治疗。
1.4 疗效判定
有效性分析，疗效评价参考RECIST1.0标准，所有病灶均消失为完全缓解(CR)，靶病灶最长径之和缩小不低于30%为部分缓解(PR)，增加超过20%或出现新病灶为进展(PD)，介于部分缓解与进展之间为稳定(SD)。缓解持续时间是指获得CR或PR的患者从接受治疗之时算起直到出现肿瘤进展。客观缓解率(ORR)是指获得CR与PR患者的比例。临床获益率是指获得CR、PR与SD患者的比例。无进展时间(TTP)表示患者接受治疗之时直到出现肿瘤进展或死亡。
1.5 毒性分级评价
参照常规毒性判定标准(NCI-CTC)[8]：包括心脏毒性、肺毒性、肾毒性等，将其分为0级、正常、正常/标准范围内(WNL)、无。一级为轻度毒性，二级为中度毒性，三级为重度毒性，四级为不能活动，威胁生命的毒性，五级为死于毒性。
2 结果
2.1 临床疗效
42例患者接受的化疗周期总数为213个疗程，平均为5.1个疗程；IFO的剂量强度为75%，VP-16的剂量强度为80%。42例均符合化疗有效性及安全性分析，其中CR、PR、SD和PD分别是3例(7.1%)、8例(19.1%)、13例(30.9%)和18例(42.9%)；ORR为26.2%(11/42)，临床获益率为57.1%(24/42)，平均缓解持续时间为5.3个月，TTP为4.3个月。10例TNBC患者，其CR、PR、SD和PD分别是1例(10.0%)、3例(30.0%)、3例(30.0%)和3例(30.0%)，ORR为40.0%(4/10)，临床获益率为70.0%(7/10)，平均缓解持续时间为5.8个月，TTP为5.0个月。
2.2 毒副反应
IE联合方案常见的毒副反应为血液学毒性，其中以3～4级中性粒细胞减少最常见(52.4%)，其次是3～4级血小板减少(28.6%)，血液学毒性是导致化疗剂量强度下降及化疗推迟的主要原因；而非血液毒性相对少见，大部分治疗相关性毒副反应是轻中度，基本上可以耐受，见表1。未出现治疗相关死亡。
3 讨论
尽管乳腺癌早期筛查和术后辅助治疗手段的不断改进，复发转移性乳腺癌仍然常见。蒽环及紫杉类药物是乳腺癌最有效的药物，单药有效率为20%～40%，而联合方案的有效率高达70%～80%[9]，常用于转移性乳腺癌的一、二线化疗。对于蒽环及紫杉耐药的转移性乳腺癌中，有效的化疗方案很少，CECOG推荐对于蒽环及紫杉耐药的转移性乳腺癌，可选择卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨及Ixabepilone单药或联合方案[10]。一项Ⅱ期临床研究利用卡培他滨单药治疗对紫杉耐药的转移性乳腺癌，其有效率约为15%，无进展时间为3.5个月，其毒副反应为轻中度[11]。在本研究中，42例乳腺癌均对蒽环及紫杉类耐药，且为多线治疗后进展，IE联合方案的有效率约为26.2%，无进展时间约为4.3个月，伴有明显的血液学毒性。西班牙一项研究(吉西他滨与长春瑞滨联合方案与长春瑞滨单药比较)发现联合方案的客观缓解率(36% vs 26%)、无进展时间(6.0个月vs 4.0个月)明显高于单药，而总生存没有明显优势及更高的毒副反应[12]。另一项Ⅲ期临床试验证实Ixabepilone与卡培他滨联合方案的客观缓解率(35% vs 14%)、无进展时间(5.8个月vs 4.2个月)明显高于卡培他滨单药，同样联合方案的毒副反应更加明显[13]。笔者发现以上两个联合方案的有效性高于本研究的IE方案。目前证据显示联合方案的缓解率及无进展时间明显优于单药，但两者的总生存情况没有差异，但联合方案的毒副反应更加显著[14]。因此，在晚期乳腺癌治疗中，单药序贯或联合方案之间的选择仍有较大争议，在方案的选择上，需要权衡所选方案的利与弊。对合并多个内脏器官转移、全身症状明显以及一般状况好的患者，联合方案是一个合理的选择，因为能较快降低肿瘤负荷，减轻肿瘤相关症状及延缓进展。
目前，在乳腺癌中IFO的给药方式仍有争议。本研究IFO的用法是静脉滴注3 h，其有效率约为26.2%，临床获益率为57.1%。Christian等[15]学者将IE方案中的IFO改为静滴1 h，其客观缓解率约为22%，临床获益率约为44%。而来自土耳其的研究将IE方案中的IFO改为持续静滴24 h，其客观缓解率约为23%，临床获益率约为51.3%[16]。来自肉瘤的研究显示IFO静脉滴注2～3 h比持续滴注更长时间的有效性更高[17]。尽管3个研究之间存在着差异，不能简单地直接比较，但异环磷酰胺作为一种浓度依赖性细胞周期非特异性药物，并且根据来自软组织肉瘤的相关研究结果，笔者认为IFO静滴3 h可能是一个更加合理的给药方式，因为疗效不降低，且患者负担明显减轻。
TNBC具有特殊的生物学特点，缺乏有效的治疗靶点，目前缺乏有效的标准化疗方案[2-3]。本实验显示在TNBC中，IE联合方案的有效性似乎更高，其分子机制尚未明确。三阴乳腺癌是一种BRCA-1相关肿瘤，其存在DNA错配修复缺陷，导致基因不稳定性，暗示其可能对某种化疗药物有效[5]。体外研究显示烷化剂铂类及丝裂霉素通过引起DNA双链间交叉相连、VP-16通过引起DNA双链断裂在三阴乳腺癌中发挥有效的抗肿瘤作用[18-20]。笔者的研究进一步增加了IFO及VP-16在TNBC体外研究的证据，但需要更大规模的研究加以证实。
多线难治性乳腺癌常合并多个内脏器官转移，一般状态稍差，对联合方案化疗的耐受性可能降低。本研究显示IE联合方案的副反应主要是血液学毒性，表现在3～4级中性粒细胞减少 ......
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