2.3 色酮衍生物 LY294002 (6)是最早被发现有抑制P13K作用的化合物。由于mTOR的碳端与P13K有相似序列，故研究者也尝试将之用于mTOR抑制活性的研究。但LY294002作用的选择性过小，在抑制mTOR的同时也抑制了多个P13K依赖的重要信号通路造成了严重的副作用。X衍射分析表明，LY294002的吗啡啉基团的氧原子可能与T882形成氢键从而置换了P13K活性位点处的ATP。这促使研究人员针对LY294002的吗啡琳环进行改造以期提高选择性。最终Vlahos等发现以N,S,C置换氧原子都能不同程度的降低对P13K的抑制活性，其中尤以哌嗪环替代吗啡琳环得到的LY303511(其结构见图5)对P13K的抑制活性最低，而同时还保留了对mTOR的抑制活性。而对于LY294002其它部位的改造不能使P13K的抑制活性有明显下降，甚至7,8位并合一个苯环后成为了DNA-PK(DNA依赖性蛋白激酶)的抑制剂。Amold等证实LY303511同雷帕霉素一样抑制mTOR依赖性的S6K通路的激活，从而在体外阻断了A549细胞及PASM细胞的繁殖。但LY303511还可以抑制酪蛋白激酶2(CK2，一种影响G1及G2/M期进程的酶)，这说明LY303511不单纯是mTOR的抑制剂，这也解释了对雷帕霉素耐受的A549细胞却对LY303511敏感 ......