瘦素通过细胞因子在RANKL/RANK/OPG系统中的作用对破骨细胞形成的调节(2)
3.4 干扰素(interferons,IFN)
IFN-γ是Ⅱ型IFN,它具有广泛的生物功能。在体外,IFN-γ对骨的吸收有抑制作用,这个作用是直接的并且通过作用在破骨细胞前体细胞来介导的。IFN-γ通过刺激抗原依赖的T细胞活化使其分泌破骨细胞形成因子RANKL 和 TNF-γ来促进骨吸收[11]。IFN-γ是成骨细胞分化的抑制剂,同时对成骨细胞的分化有多种作用。IFN-γ通过RANKL-RANK s信号传导很大程度上抑制破骨细胞形成。IFN-γ诱导RANK适配蛋白(肿瘤坏死因子受体相关因子6即TRAF6)快速降解,这会抑制RANK诱导的转录因子NF-kB的活化[12]。大理石样骨病的患者,因为他们产生的破骨细胞存在缺陷,IFN-γ刺激骨吸收看起来可以部分扭转这种病。这种作用可能是由于在体内IFN可以刺激破骨细胞超氧化物、破骨细胞的形成,或者对细胞内病原产生免疫反应[13]。鼠缺乏IFN-α/β受体成分会使骨小梁量减少\破骨细胞量增加[14]。在破骨细胞中RANKL诱导IFN-β产生,并且IFN-β反过来通过降低c-fos464的表达抑制RANKL介导的破骨细胞生成。IFN-α的研究表明在体外它可以抑制骨吸收[15],但机制并没有像IFN-γ和IFN-β那么清楚。
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3.5 白细胞介素6(interleukin-6,IL-6) IL-6,与IL-1和TNF相似,具有很多与免疫细胞功能和细胞型复制分化相关的生物活性。成骨细胞在受到IL-1和TNF刺激后会分泌出IL-6受体[16]。在体外,IL-6刺激骨吸收的能力是多样的,它可以通过RANKL依赖的机制调节破骨细胞前体细胞向破骨细胞的分化,也可直接刺激骨内RANKL和OPG mRNA的表达,IL-6增加了前列腺素合成的量[17]。
3.6 白细胞介素10(interleukin-10,IL-10) IL-10由活化的T和B淋巴细胞产生,它是破骨细胞和成骨细胞形成的直接抑制因子。IL-10对RANK刺激破骨细胞形成的直接作用与降低NFATc1的表达和减少这种转录因子移入核内[18]以及降低c-Fos和c-Jun的表达有关[19]。IL-10抑制RANKL的产生,增加OPG基因的表达[20]。因此,似乎IL-10削弱破骨细胞形成[21]的间接作用由它对RANKL和OPG量的调节介导。
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4 瘦素与以上几种细胞因子的关系
正常免疫状态下,瘦素使IFN-γ升高,但IL-2、IL-4均无差异;免疫抑制状态下,瘦素可以诱导外周血液单核细胞增值并产生IFN[22]。瘦素能够通过Ob-Rb作用于CD4+T细胞,促进未活化T细胞的增殖及向Thl细胞分化[23]和促进IL-2分泌,而对记忆性的CD4+T细胞的促进增殖作用不明显,但能促进其分泌IFN-α抑制其分泌IL-4。在内毒素诱导人类外周单核细胞的细胞因子实验中,加入瘦素,可使TNFα、IL-6、IFNγ生成明显增加。瘦素基因缺乏(ob/ob)小鼠的抗原特异性T淋巴细胞增殖能力也降低,同时伴随较高的IL-10水平而较低的干扰素α水平,更加证实了瘦素抑制IL-10、促进IFN-α的分泌的生物功能[24]。其他瘦素促进分泌的IL-1β,IL-6,TNF-α和interferon-γ也会抑制骨髓脂肪细胞瘦素的基因的表达[25]。
骨代谢的稳定依赖于骨形成与骨吸收之间的动态平衡。瘦素作为参与骨代谢的重要调节因子,它对于破骨细胞生成的调节已越来越为人们所认识。它具有抑制破骨细胞生成的功能,可以减少骨吸收,使骨量增加。而这一定程度上依赖于在RANK/RANKL/OPG系统中发挥作用的多种细胞因子。有必要对瘦素、细胞因子及RANK/RANKL/OPG系统三者的关系进行大规模及深入的基础和临床研究,为骨质疏松症等代谢性疾病的防治提供更新、更好的途径。
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参 考 文 献
[1] Zhang Y,Proenca R,Maffei M.et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.Nature,1994,372(6505):425-432.
[2] Hotoway WR,Collier FM,Aitken CJ,et al. Leptin inhibits osteoclast Generation.Bone Miner Res,2002,17:200-209.
[3] 刘爱茹,董进.瘦素对小鼠成骨细胞MC3T3-E 1增殖及OPG/RANKL mRNA表达的影响.中国骨质疏松杂志.2008,14(8):552-555.
[4] Felix R,Cecchini MG,Fleisch H.Macrophage colony stimulating factor restores in vivo bone resorption in the op/op osteopetrotic mouse.Endocrinology 1990,127:2592-2594.
, 百拇医药
[5] Margaret L.Hibbs,Cathy Quilici,Nicole Kountouri.Mice Lacking Three Myeloid Colony-Stimulating Factors(G-CSF,GM-CSF,and M-CSF)Still Produce Macrophages and Granulocytes and Mount an Inflammatory Response in a Sterile Model of Peritonitis1.Immunology 2007,178(10).6435-6443.
[6] Sipos W,Duvigneau JC,Schmoll F et al.Characterization of the Cytokine Pattern of Porcine Bone Marrow-Derived Cells Treated with 1a,25(OH)2D3.Vet Med A Physiol Pathol Clin Med,2005,Oct,52(8):382-387.
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[7] Ma T,Miyanishi K,Suen A,Epstein NJ,Tomita T,Smith RL,Goodman SB.Human interleukin-1-induced murine osteoclastogenesis is dependent on RANKL,but independent of TNF-α.Cytokine,2004,26:138-144.
[8] Polzer K,Joosten L,Gasser J et al.IL-1 is essential for systemic inflammatory bone loss.Ann Rheum Dis,Feb 5.2009.
[9] Kim N,Kadono Y,Takami M,Lee J.Osteoclast differentiation independent of the TRANCE-RANK-TRAF6 axis.Exp Med,2005,202:589-595., http://www.100md.com(高超 周一萌)
IFN-γ是Ⅱ型IFN,它具有广泛的生物功能。在体外,IFN-γ对骨的吸收有抑制作用,这个作用是直接的并且通过作用在破骨细胞前体细胞来介导的。IFN-γ通过刺激抗原依赖的T细胞活化使其分泌破骨细胞形成因子RANKL 和 TNF-γ来促进骨吸收[11]。IFN-γ是成骨细胞分化的抑制剂,同时对成骨细胞的分化有多种作用。IFN-γ通过RANKL-RANK s信号传导很大程度上抑制破骨细胞形成。IFN-γ诱导RANK适配蛋白(肿瘤坏死因子受体相关因子6即TRAF6)快速降解,这会抑制RANK诱导的转录因子NF-kB的活化[12]。大理石样骨病的患者,因为他们产生的破骨细胞存在缺陷,IFN-γ刺激骨吸收看起来可以部分扭转这种病。这种作用可能是由于在体内IFN可以刺激破骨细胞超氧化物、破骨细胞的形成,或者对细胞内病原产生免疫反应[13]。鼠缺乏IFN-α/β受体成分会使骨小梁量减少\破骨细胞量增加[14]。在破骨细胞中RANKL诱导IFN-β产生,并且IFN-β反过来通过降低c-fos464的表达抑制RANKL介导的破骨细胞生成。IFN-α的研究表明在体外它可以抑制骨吸收[15],但机制并没有像IFN-γ和IFN-β那么清楚。
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3.5 白细胞介素6(interleukin-6,IL-6) IL-6,与IL-1和TNF相似,具有很多与免疫细胞功能和细胞型复制分化相关的生物活性。成骨细胞在受到IL-1和TNF刺激后会分泌出IL-6受体[16]。在体外,IL-6刺激骨吸收的能力是多样的,它可以通过RANKL依赖的机制调节破骨细胞前体细胞向破骨细胞的分化,也可直接刺激骨内RANKL和OPG mRNA的表达,IL-6增加了前列腺素合成的量[17]。
3.6 白细胞介素10(interleukin-10,IL-10) IL-10由活化的T和B淋巴细胞产生,它是破骨细胞和成骨细胞形成的直接抑制因子。IL-10对RANK刺激破骨细胞形成的直接作用与降低NFATc1的表达和减少这种转录因子移入核内[18]以及降低c-Fos和c-Jun的表达有关[19]。IL-10抑制RANKL的产生,增加OPG基因的表达[20]。因此,似乎IL-10削弱破骨细胞形成[21]的间接作用由它对RANKL和OPG量的调节介导。
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4 瘦素与以上几种细胞因子的关系
正常免疫状态下,瘦素使IFN-γ升高,但IL-2、IL-4均无差异;免疫抑制状态下,瘦素可以诱导外周血液单核细胞增值并产生IFN[22]。瘦素能够通过Ob-Rb作用于CD4+T细胞,促进未活化T细胞的增殖及向Thl细胞分化[23]和促进IL-2分泌,而对记忆性的CD4+T细胞的促进增殖作用不明显,但能促进其分泌IFN-α抑制其分泌IL-4。在内毒素诱导人类外周单核细胞的细胞因子实验中,加入瘦素,可使TNFα、IL-6、IFNγ生成明显增加。瘦素基因缺乏(ob/ob)小鼠的抗原特异性T淋巴细胞增殖能力也降低,同时伴随较高的IL-10水平而较低的干扰素α水平,更加证实了瘦素抑制IL-10、促进IFN-α的分泌的生物功能[24]。其他瘦素促进分泌的IL-1β,IL-6,TNF-α和interferon-γ也会抑制骨髓脂肪细胞瘦素的基因的表达[25]。
骨代谢的稳定依赖于骨形成与骨吸收之间的动态平衡。瘦素作为参与骨代谢的重要调节因子,它对于破骨细胞生成的调节已越来越为人们所认识。它具有抑制破骨细胞生成的功能,可以减少骨吸收,使骨量增加。而这一定程度上依赖于在RANK/RANKL/OPG系统中发挥作用的多种细胞因子。有必要对瘦素、细胞因子及RANK/RANKL/OPG系统三者的关系进行大规模及深入的基础和临床研究,为骨质疏松症等代谢性疾病的防治提供更新、更好的途径。
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参 考 文 献
[1] Zhang Y,Proenca R,Maffei M.et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.Nature,1994,372(6505):425-432.
[2] Hotoway WR,Collier FM,Aitken CJ,et al. Leptin inhibits osteoclast Generation.Bone Miner Res,2002,17:200-209.
[3] 刘爱茹,董进.瘦素对小鼠成骨细胞MC3T3-E 1增殖及OPG/RANKL mRNA表达的影响.中国骨质疏松杂志.2008,14(8):552-555.
[4] Felix R,Cecchini MG,Fleisch H.Macrophage colony stimulating factor restores in vivo bone resorption in the op/op osteopetrotic mouse.Endocrinology 1990,127:2592-2594.
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[5] Margaret L.Hibbs,Cathy Quilici,Nicole Kountouri.Mice Lacking Three Myeloid Colony-Stimulating Factors(G-CSF,GM-CSF,and M-CSF)Still Produce Macrophages and Granulocytes and Mount an Inflammatory Response in a Sterile Model of Peritonitis1.Immunology 2007,178(10).6435-6443.
[6] Sipos W,Duvigneau JC,Schmoll F et al.Characterization of the Cytokine Pattern of Porcine Bone Marrow-Derived Cells Treated with 1a,25(OH)2D3.Vet Med A Physiol Pathol Clin Med,2005,Oct,52(8):382-387.
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[7] Ma T,Miyanishi K,Suen A,Epstein NJ,Tomita T,Smith RL,Goodman SB.Human interleukin-1-induced murine osteoclastogenesis is dependent on RANKL,but independent of TNF-α.Cytokine,2004,26:138-144.
[8] Polzer K,Joosten L,Gasser J et al.IL-1 is essential for systemic inflammatory bone loss.Ann Rheum Dis,Feb 5.2009.
[9] Kim N,Kadono Y,Takami M,Lee J.Osteoclast differentiation independent of the TRANCE-RANK-TRAF6 axis.Exp Med,2005,202:589-595., http://www.100md.com(高超 周一萌)