抗真菌药物临床应用机制及发展趋势
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近年来，由于细胞毒性药物、免疫抑制剂、广普抗感染药物的广泛应用，真菌感染无论是在发生频率还是在致病菌种方面都在不断增加，使医院内真菌感染的发病率呈上升趋势且随着抗真菌药物的应用，抗真菌的耐药性也越来越强，真菌感染极大的威胁人类生命安全。近来，抗真菌药物的研究取得了许多新进展，现将临床常用的抗真菌药物研究机制和研究新进展简述进行介绍。
1 抗真菌药物的研究机制及临床应用
1.1 主要的抗真菌药物种类 根据作用机制，将用于治疗侵入性真菌感染的抗真菌药物分为五大类：棘白菌素类、唑类、多烯烃类、抗代谢药、抗体。
1.2 作用机制真菌细胞与哺乳动物细胞的结构和功能是相似的，这使得设计具有选择性的抗真菌活性、且对人类宿主无毒性抗真菌药物，存在一系列的问题。但哺乳动物细胞和真菌的细胞之间确实存在很多差异，特别是哺乳动物细胞缺乏细胞壁。
1.2.1 棘白菌素类药物 棘白菌素(米卡芬净、卡泊芬净及阿尼芬净)作用于真菌细胞壁，这种结构在哺乳动物细胞中并不存在，从而发挥其抗真菌活性。
真菌细胞壁是一种刚性结构，其细胞壁基质含有大量的多聚糖：1,3βD葡聚糖、1,4βD葡聚糖、几丁质、甘露聚糖或半乳甘露聚糖，α葡聚糖和各种糖蛋白各自所占的比例因真菌菌种的不同而不同[1,2]。破坏基质可导致细胞壁结构缺陷，缺乏抵抗渗透要所需要的适当的刚性，从而导致真菌细胞壁易于渗透裂解。棘白菌素类药物的特殊作用位点是1,3βD葡聚糖合成酶，该酶负责合成细胞壁中的葡聚糖多糖。1,3βD葡聚糖合成酶由两个蛋白组成(Fks1p和Fks2p)，受GTP结合肽Rho1p以及钙调磷酸酶通路中各种成分的调节[3]。棘白菌素通过非竞争方式与Fsk1p蛋白的结合位点结合，从而抑制1,3βD葡聚糖合成。编码1,3βD葡聚糖合成酶的基因简称为FKS1。该基因发生变异能导致对棘白菌素的敏感性下降，但迄今为止，在敏感的真菌酵母菌菌种中尚未发现对棘白菌素耐药[4]。
总的来说，棘白菌素类药物的作用机制是独特的，并且可作为多烯烃类和唑类药物潜在的添加药物或增效药物。
1.2.2 唑类 唑类根据化学结构对其进行分类，可分为咪唑类(酮康唑)和三唑类(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑)[5]。咪唑类对人类P450(CYP)同功酶的干扰程度远大于三唑类，这使得其在全身用药时产生显著的药物药物相互反应[5]。因此酮康唑仅被用于局部治疗，目前正在研制新的制剂：一种酮康唑凝胶正处于预先注册期(Sebazole，Barrier Therapeutics公司)，一种泡沫制剂正处于Ⅲ期研发。
概括而言，唑类抗真菌药物通过抑制麦角固醇合成从而破坏真菌细胞膜的渗透性和流动性，麦角固醇是许多致病真菌菌种细胞膜的主要固醇结构。更特异的是，唑类药物抑制了真菌CYP3A依赖的细胞质酶14α去甲基酶，从而导致麦角固醇的耗损以及固醇前体物质的积累。 在所有的真菌细胞中，抑制14α去甲基酶能导致麦角固醇损耗、α甲基固醇毒性积累、增加膜渗透性并且抑制真菌生长[5,6]。
1.2.3 多烯烃类药物 两性霉素B(AB)是用于治疗侵入性真菌感染的唯一一种多烯烃类药物。它通过与真菌细胞膜上的麦角固醇分子结合而发挥其抗真菌活性，其作用结果是细胞膜去极化和小孔形成，从而使膜对蛋白和二价阳离子的渗透性增加到能导致细胞死亡的程度[5]。此外，两性霉素B还能导致真菌细胞氧化损伤，并且有报道称两性霉素B能刺激宿主免疫细胞。
在静脉输液期间，两性霉素B能刺激宿主细胞释放炎性细胞因子并导致发热、寒战、恶心、呕吐、肌痛、关节痛以及头痛，其中最严重的为肾脏毒性。为了提高治疗指数，研制了大量的AMB改良制剂，通过减缓药物代谢至肾脏的速度从而降低药物的肾脏毒性。AMB三种已上市的脂质剂型是AMB脂质复合物、AMB胶体分散剂及AMB脂质体，在这些剂型中，AMB分别被包被于带状或盘状脂质复合物中，或位于脂质体内。
1.2.4 抗代谢药 氟胞嘧啶(5FU)是唯一一种普遍用于治疗侵入性真菌感染的抗代谢药物，该药物分子通过胞嘧啶透性酶进入真菌细胞，然后在细胞质内被胞嘧啶脱氨酶转化为5氟脲嘧啶。5FU在细胞质内经脲嘧啶磷酸核糖转移酶磷酸化，随后被错误地用于合成RNA，从而导致错误编码并终止蛋白合成。此外，磷酸化的5FU经修饰后形成脱氧核苷，通过抑制DNA复制的关键酶(胸苷酸合成酶)从而抑制DNA合成。
在哺乳动物细胞中缺乏胞嘧啶脱氨酶或其仅具有非常低的活性，这使得该药物在临床上相对地无毒性。然而，大多数丝状真菌也同样缺乏氟胞嘧啶作用机制中的相关酶，因此，该药的应用仅局限于致病性酵母菌。
1.2.5 抗体 以抗体为基础、针对目标真菌的治疗方法的出现，为真菌感染提供了一种新的治疗选择。这种新的治疗方式能够成为可能，得益于重组抗体基因工程的进展以及疾病免疫病理知识的增长。人们在发现侵入性念珠菌病痊愈与念珠菌热休克蛋白(hsp)90同源物的抗体反应有关之后，研发了一种针对hsp90的人类基因重组抗体efungumab(Mycograb，诺华制药)用于治疗真菌感染。
2 抗真菌药物的研究发展趋势
近年来，抗真菌药物的研究进展迅猛，主要体现在以下3个方面：
2.1 对原有抗真菌药物进行修饰和改进剂型 包括两性霉素B多种脂质体和伊曲康唑的环糊精剂型。已开发的两性霉素B脂质体有3种：有两性霉素B多种脂质体、脂质复合物和胶体分散体，均以静脉注射给药，降低了两性霉素毒性。伊曲康唑以可溶性辅料羟丙基制成β环糊精剂型，其生物利用度良好，空腹吸收快，血浆浓度高，为禁食提供了一种替代制剂，在临床研究中已证实对深部真菌、曲霉菌感染有效，使感染所至的死亡率降低。
2.2 真菌细胞壁抑制剂棘白霉素研制成功 棘白霉素是一类新型抗真菌药物，包括几丁质合成酶抑制剂尼柯霉素、3聚葡聚糖合成酶素均可破坏真菌细胞壁结构，导致多聚葡糖的合成受阻，真菌生长周期停滞，真菌细胞壁破坏和完整性缺损，同时使渗透压不稳定，真菌细胞被融解而杀灭真菌。卡泊芬净对念珠菌和曲霉菌有效，其侧链改造而得新药西洛芬净、米卡芬净除对念珠菌和曲霉菌有抗菌活性外，溶血作用仅为棘白霉素的1/10。
2.3 三唑类抗真菌药研发 近期上市的伏立康唑、泊沙康唑是新型第3代三唑类药，可抑制真菌细胞膜14α–羊毛甾醇的去甲基酶，影响麦角固醇的合成。其优势在于：(1)抗菌谱广泛：抗真谱类似于伊曲康唑，对曲霉菌属、丝状菌、念珠菌、酵母菌具有杀灭作用，MBC为MIC浓度的2倍；⑵血浆半衰期长：药动力学性质良好，在体液分布和代谢快，伊曲康唑和氟康唑的血浆半衰期均超过24 h；⑶可在角化组织中蓄积：伊曲康唑曾广泛治疗甲癣；此外，可在全身感染的常见部位如脾、肺中蓄积，因此可用于全身性真菌感染的防止；⑷适用症广泛：可用于浅表和系统深部真菌感染，隐球菌病或全身性念球菌病。
虽然抗真菌药物已经取得了很大进展，但在真菌治疗方面 ......
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