药物性肝损伤的药理分析
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【摘要】 目的 探讨药物性肝损伤患者的临床病理学特点,提高对药物性肝损害的认识,为临床诊治提供病理依据。方法 对92例药物性肝损害患者的服药史、临床表现、肝功能、血清标志及用药后的疗效进行总结性分析。结果 本组引起药物性肝损害92例药物中,抗结核药物35例(38.04%),中药23例(25.0%),抗生素类12例(13.04%),抗肿瘤化疗药物10例(10.87%),降血糖药物5例(5.44%),解热镇痛药物3例(3.26%),抗甲状腺药物3例(3.26%),抗抑郁药1例(1.09%)。肝损害类型:肝细胞损伤型54例(58.70%),胆汁淤积型20例(21.74%),混合型18例(19.57%)。治愈75例(81.52%),好转14例15.22%),其他转归3例(3.26%)。结论 抗结核药物和中草药为目前主要的引起药物性肝损伤的药物,应引起临床医师的重视。
【关键词】药物性肝损害;抗结核药物;中草药;病理
药物性肝损害(drug induced liver injury,DILI)也称为药物性肝炎,是指药物和(或)化学物质经呼吸道、消化道或静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。药物性肝损害是常见的肝病之一,随着药物种类的不断增多及临床广泛应用,药物性肝损害的发病率也相应增加。现对本院2003年12月至2009年5月收治的92例药物性肝损害病例进行总结性分析,结果如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 我院2003年12月~2009年5月收治药物性肝损害患者92例,其中男53,女39,年龄14～81岁,平均45.0岁。
1.2 肝损伤诊断标准 药物性肝损伤诊断依据患者服药史、症状体征、肝胆系统超声波检查、实验室检查(肝功能、肝炎病毒血清学、自身抗体和血常规检测等)及停药后的反应等做出临床综合判断。诊断标准:(1)用药后1～4周或更长时间出现肝损害的表现;(2)有发热、瘙痒、皮疹、黄疸等初发症状;(3)有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床征象;(4)末梢血中嗜酸性粒细胞>6%;(5)淋巴细胞或巨噬细胞转化试验阳性;(6)各型病毒性肝炎标志物、CMV-IgM、EBV-VCA-IgM均阴性,并排除其他因素引起的肝内淤胆或肝细胞损伤;(7)偶然再次用药后再次发生肝损害。标准(1)加(2)～(7)中任何两项即可考虑为药物性肝损害[1]。对原有肝病患者病情稳定但应用某些药物后又加重肝损害者也考虑与药物有关。
1.3 肝损伤类型和程度 按国际共识会议意见分类标准分为[2],肝损伤类型:①肝细胞损伤型:丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常值上限(ULN)或ALT/碱性磷酸酶(AKP)≥5;②胆汁淤积型:AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型:ALT和AKP均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之间。肝损伤程度:ALT达(2~5)×ULN,总胆红素(TBIL)正常者为轻度损害;单项ALT上升达(5~10)×ULN或<5×ULN,但TBIL达(2~5)×ULN为中度;ALT>5×ULN,TBIL>5×ULN者为重度。
1.4 临床表现 92例患者中无明显症状者9例(9.78%),出现纳差、乏力、腹胀86例(88.04%),发热5例(5.43%),皮疹8例(9.78%),黄疸20例(21.74%)。
1.5 实验室检查 本组ALP升高92例(100%),AKP升高54例(54.35%),TBIL升高25例(27.17%)。
1.6 方法 所有患者一经确诊立即停用有关或可疑药物,不能停用者减量应用或选用对肝脏损害小的药物。口服多种维生素,静脉或口服甘草酸二胺,静脉点滴极化液和还原谷胱甘肽。病情严重者加用糖皮质激素或血浆、白蛋白等支持治疗。
1.7 疗效判断标准
①治愈:临床症状、体征完全消失或明显改善,胆红素、转氨酶、r-谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围;②好转:临床症状好转,肝功能指标较治疗前下降50%以上;③未愈:症状体征无改善,肝功能指标改善不明显或病情加重;④死亡[3]。
2 结果
2.1 引起药物性肝损害的药物种类 引起药物性肝损害92例药物中,抗结核药物35例(38.04%),中药23例(25.0%),抗生素类12例(13.04%),抗肿瘤化疗药物10例(10.87%),降血糖药物5例(5.44%),解热镇痛药物3例(3.26%),抗甲状腺药物3例(3.26%),抗抑郁药1例(1.09%)。
2.2 临床分型 92例药物性肝损害中,肝细胞损伤型54例(58.70%),胆汁淤积型20例(21.74%),混合型18例(19.57%)。
2.3 治疗转归 本组治愈75例(81.52%),好转14例15.22%),其他转归3例(3.26%)。大部分患者于1～2个月肝功能恢复正常,胆汁淤积型恢复较慢,多在3～4个月内恢复正常。1例糖尿病合并脊柱结核因服用多种抗结核药物导致死亡。
3 讨论
随着新药的不断问世,药物性肝损伤的发生率也相应增加。在全球所有药物不良反应中,药物诱导性肝损害的总发生率为3～9%[4]。肝脏是多种药物代谢的主要场所,药物在肝内的代谢可分成两个阶段[3]:第一阶段是在药物分子中引入可结合极性功能基的反应,是母体药物分子自身通过氧化、还原和水解等途径引入极性基因的过程;第二阶段是结合反应,是在母体药物分子中的极性基团上或在第一阶段反应中生成的极性基团上与体内葡萄糖醛酸、氨基酸、醋酸、谷胱甘肽等某些成分结合,形成极性和溶解性均较大的代谢物,此时产生的代谢物活性多较低。药物在肝脏的代谢有赖于酶的催化,催化酶分为专一性酶和非专一性酶两类,前者如单胺氧化酶,后者为肝微粒体混合功能酶(肝药物代谢酶),又称细胞色素(Cytochrome-P450,CYP),是体内最重要的代谢酶。肝药物代谢酶是个大家族,其成员依次分为家族、亚家族及个体酶。
药物引起肝损伤的机制主要包括细胞膜破坏、胆汁郁积、CYP450激活产生的代谢产物造成的损伤、TNFα激活诱导细胞凋亡、形成靶抗原激活免疫反应及线粒体损伤等。线粒体损害是药物、毒物诱致细胞损伤的早期共同事件,氧应激参与药物直接损伤、免疫介导损伤及代谢特异性损伤的发病过程[5]。
另外,免疫反应已被认为是机体防御反应之一,机体分子可受化学物质或药物的修饰而产生免疫反应增强,或也可相反使免疫反应抑制机制发生破绽而引致变态反应和自身免疫性疾病。多数药物系经过肝的药物代谢酶CYPs进行代谢,其代谢过程中生成的活性代谢产物可能获得免疫原性,故而引发免疫反应。服用药物而引起肝损害时可出现自身抗体,因而可能表现为需与自身免疫性肝炎(AIH)相鉴别的急性肝炎或慢性肝炎样病理改变。
药物性肝损害的病理表现多样,其常见病理表现可分为肝炎样改变、融合坏死、血管病变、脂肪变性、胆汁淤积、肉芽肿(非干酪性)、新生物(良恶性肿瘤)及毛玻璃样变性、色素沉着等其他相关病变。药物性肝损害没有特异性的组织学改变。组织学表现只能提示是否可能为药物性肝损害以及判定损伤的严重程度,并与药物应用剂量、用药持续时间、活检间隔时间及合并其他用药都有关 ......
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