用激酶组学治疗肿瘤新进展(2)
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C-kit基因位于人染色体4q12-13,产物是Ⅲ型酪氨酸激酶,编码C-kit受体(CD117)[11]。C-kit基因突变后,无需SCF配体参与,也能激活酪氨酸激酶,持续激活酪氨酸激酶信号通路,导致肿瘤细胞不断增殖。
2.2.1甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,Gleevec,又名STI571、CGP57148B):适应证为慢性粒细胞白血病(CML)加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者和不能手术的胃肠道基质瘤(GIST)。作用的分子机制是作为ATP竞争性抑制剂,阻滞TK的磷酸化,抑制BCR-ABL表达[12],本品仅为高效而非特效的抗肿瘤药[13]。大部分GIST的C-kit基因有功能获得性突变,表达C-kit基因蛋白KIT(CD117),通过用药,部分患者取得了手术的机会。现在伊马替尼不仅用于无法切除、转移的GIST患者,而且还用于术前、术后辅助治疗。
2.2.2AMN107和BMS-354825:是解决伊马替尼耐药性的第二代BCR-ABL抑制剂,AMN107与Abl激酶结合的亲和力比伊马替尼更强。与AMN107不同,BMS354825不单是酪氨酸激酶的抑制剂,也是Src激酶的抑制剂。它不但可竞争性结合未活化的Bcr-Abl构型,也可结合活化的Bcr-Abl构型。
2.2.3MK-0457(VX-680):具有广谱的临床前抗肿瘤活性,对复发血液系统恶性肿瘤的I期临床研究正在进行中。随着MK-0457在血浆的暴露,BCR-ABL的活性逐渐减低。
2.3VEGFR、VEGF的抑制剂
VEGF是促进肿瘤血管生成的调节因子,能够激活血管内皮细胞上的受体酪氨酸激酶。通过抗VEGF单克隆抗体来抑制VEGF所诱导的新血管生成,可以显著抑制体内的肿瘤生长过程 ......
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