基因重组人脑利钠肽治疗心力衰竭研究进展(1)
【关键词】重组人脑利钠肽；心力衰竭；研究进展
基金项目：深圳市科技计划项目(NO.200903259)
心力衰竭是任何心脏结构或功能异常使心室的充盈或射血能力受损而导致的一种复杂的临床综合征。结果是心脏不能泵出足够的血液以满足机体的代谢需要。心力衰竭的发生和年龄、性别有关，男性的发生率大约是女性的2倍，50岁以上的人群中，年龄增长10岁，其发生率就增加1倍，随着年龄老化社会的来临，心力衰竭已经成为临床常见疾病。进行性心功能不全影响生活质量，并且有较高的病死率。有严重症状的患者，30%~50%的患者1年内死亡，80%的患者5年内死亡。
脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)，又称B型利钠肽。BNP是1988年日本学者Sodoh等首先从猪脑组织中分离纯化的一种含32个氨基酸组成的多肽类激素，在心房心室肌细胞均可分泌，心室肌是主要产生部位[1]。BNP基因的高度表达，对胚胎心脏的形成和心血管系统的发育有着重要的调控作用[2~5]；正常成人中，仅心脏组织和血液中有少量的BNP，主要作用是维持心脏组织微环境的稳态，调节心肌间质纤维合成与降解之间的动态平衡，调控体循环血压和水盐的平衡[6~8]。近年来的研究表明血浆BNP的水平在许多心血管疾病中有显著的改变，如心绞痛，急性心肌梗死(包括ST段抬高型及非ST段抬高型)，高血压病以及心力衰竭等。特别是对于心力衰竭的诊断及预后评估有很高的价值[9~11]，因此BNP被作为心衰的一个很好的标志物应用于临床，在欧洲心脏协会(ESC)2001年的心衰诊断指南已将BNP作为实验室检测项目中的唯一指标。
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rhBNP是基因重组的人脑钠肽，为纯度很高的无菌冻干粉针剂，采用基因重组技术制成。其氨基酸排序、空间结构和生物活性与内源性BNP相同，所以rhBNP与内源性BNP的作用机制也是一致的。rhBNP可与特异性A型利钠肽受体结合，从而激活与之耦联的鸟苷酸环化酶，使cGMP在心脏、血管、肾脏等组织内的浓度升高。rhBNP具有以下四大功能：(1)通过激活血管内皮蛋白酶G，达到均衡的扩血管目的，从而使肺毛细血管锲压、肺动脉及外周血管压降低[12]；(2)使肾小球入球小动脉扩张，并使近曲小管对钠的重吸收受到抑制，从而提高肾小球的滤过率，促进尿钠的排泄，起到明显的利尿作用。但其不能促进尿钾的排泄[13]，而且对肌酐清除率亦无影响；(3)通过对抗交感神经系统、RAS系统、内皮素和加压素等的过度激活，从而发挥心脏毒性作用；(4)通过一系列机制来逆转心脏重塑，如使转化生长因子诱导的心肌纤维化受到抑制，使细胞外间质金属蛋白酶的活性得以提高，以及通过激活蛋白酶途径和细胞外信号调节酶途径来抑制纤维化基因的表达等等[14]。目前有关重组人脑利钠肽注射液的临床研究和应用已经非常广泛。本文就重组人脑利钠肽在治疗心力衰竭中的情况综述如下。
, http://www.100md.com
1rhBNP治疗急性失代偿性心力衰竭
急性失偿性心力衰竭(ADHF)时，左心室排出量锐减，左心房内压力急剧升高，肺循环淤血，同时交感神经兴奋性增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，导致心功能进一步减退。临床治疗的关键在于迅速降低心脏的前、后负荷及纠正低氧血症。Wiznitaer等[15]研究认为，rhBNP对急性失代偿性心力衰竭患者的全身症状有明显的改善作用，且对血液动力学也有一定的治疗作用。Roger等[16]进行了一项大型的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，结果表明，在综合治疗的基础上联合应用rhBNP治疗急性充血性心力衰竭，疗效可靠。谢昌联等[17]认为，rhBNP可增加尿量的排泄，降低肺动脉压，增加左室射血分数，从而使ADHF患者的呼吸困难和整体临床状况得到明显改善，并且使室性心律失常发作明显减少。50例患者随机分为rhBNP组与硝酸甘油组各25例，rhBNP组可通过降低肺动脉压和收缩压及增加射血分数等途径迅速改善失代偿性心力衰竭患者的呼吸困难和整体临床状况，其在静滴rhBNP 30 min后疗效明显优于硝酸甘油组，该优势持续到用药6 h；当硝酸甘油逐渐发挥其舒张血管的作用时，即用药24 h后，rhBNP组和硝酸甘油组在改善ADHF患者临床状况方面的疗效相似。且持续静滴rhBNP能使失代偿性心力衰竭患者的呼吸困难及整体临床状况不断得到改善。因rhBNP具有拮抗交感神经系统和RAS系统的功效.研究还发现，rhBNP可明显减少ADHF患者室性心律失常的发作次数，如减少室性期前收缩、成对期前收缩以及阵发性室性心动过速等的发作次数。正因为具备以上作用，rhBNP于2003年即被FDA批准上市仅两年后就成为美国用量最多的急性心力衰竭抢救静脉用药。
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2rhBNP治疗慢性心力衰竭
慢性心力衰竭为绝大多数心血管疾病的最终归宿，同时也是最主要的死亡原因之一。在慢性心力衰竭的病理生理过程中，除心脏重构、心室重塑及外周血管变化以外，还同时伴随着神经激素系统的变化。药物治疗上多使用利尿剂、血管扩张剂及正性肌力作用等药物改善心衰。但是临床研究表明，这些药物对交感及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活存在负面效应，不利于心力衰竭的远期预后。尤华彦等[18]研究表明，rhBNP在治疗慢性心力衰竭安全有效。542例患者随机分为观察组273例和对照组269例，观察组加用rhBNP治疗，结果显示，与治疗前及对照组比较，观察组治疗后LVEF及6 min步行距离均有明显改善。两组有效率比较差异有统计学意义，观察组优于对照组，且观察组在治疗中未发现有严重不良反应。
3rhBNP治疗急性心肌梗死并心衰
急性心肌梗死(AMI)后，因心肌出现大面积坏死，导致心肌收缩力下降以及左心室舒张末期压力增高，从而严重影响到心脏的泵血功能，出现心衰症状。同时，因交感神经兴奋性增强，激活肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统，导致血压增高、心率加快，使左心室充盈进一步受限。目前，一些缓解心衰症状、纠正血流动力学障碍的药物，如血管扩张剂、利尿剂、正性肌力药等，并不能对急性心力衰竭时过度激活的神经内分泌产生抑制作用，也不能对心脏重构起到改善作用，因而虽可暂时缓解症状，但再住院率及远期死亡率有所上升。有研究显示[19]，选取血清N末端脑利钠肽前体(NT2proBNP)及血清超敏C反应蛋白(hs2CRP)作为心功能标志物，结合超声心电图LVDd及LVEF的检查结果，以评价rhBNP治疗AMI伴心衰的疗效。研究结果表明，rhBNP可使LVEF值升高，NT2proBNP及hs2CRP值降低，明显改善AMI伴心衰患者的左室功能。分析其机制，可能包括以下几个方面：(1)BNP能弥补AMI时内源性BNP代偿不足，抑制缩血管神经激素的代偿过度，从而防止急性心脏毒性和慢性心脏重塑；(2)有选择性地扩张冠脉血管床，从而保证缺血区心肌的血流灌注；(3)触发心肌组织的应急信号瀑布，增强心肌抗缺血缺氧的能力，使缺血心肌的存活率得到提高，从而减少梗死面积[20]。
综上所述，rhBNP不但在急、慢性心力衰竭的治疗上有很好的疗效，而且在治疗急性心肌梗死并心衰上亦有较好的疗效。目前大规模国际多中心的rhBNP临床研究正在进行中，rhBNP将在心血管疾病中发挥更大的临床治疗作用。
参考文献, http://www.100md.com(曹伟灵 陈曦宋芳)
基金项目：深圳市科技计划项目(NO.200903259)
心力衰竭是任何心脏结构或功能异常使心室的充盈或射血能力受损而导致的一种复杂的临床综合征。结果是心脏不能泵出足够的血液以满足机体的代谢需要。心力衰竭的发生和年龄、性别有关，男性的发生率大约是女性的2倍，50岁以上的人群中，年龄增长10岁，其发生率就增加1倍，随着年龄老化社会的来临，心力衰竭已经成为临床常见疾病。进行性心功能不全影响生活质量，并且有较高的病死率。有严重症状的患者，30%~50%的患者1年内死亡，80%的患者5年内死亡。
脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)，又称B型利钠肽。BNP是1988年日本学者Sodoh等首先从猪脑组织中分离纯化的一种含32个氨基酸组成的多肽类激素，在心房心室肌细胞均可分泌，心室肌是主要产生部位[1]。BNP基因的高度表达，对胚胎心脏的形成和心血管系统的发育有着重要的调控作用[2~5]；正常成人中，仅心脏组织和血液中有少量的BNP，主要作用是维持心脏组织微环境的稳态，调节心肌间质纤维合成与降解之间的动态平衡，调控体循环血压和水盐的平衡[6~8]。近年来的研究表明血浆BNP的水平在许多心血管疾病中有显著的改变，如心绞痛，急性心肌梗死(包括ST段抬高型及非ST段抬高型)，高血压病以及心力衰竭等。特别是对于心力衰竭的诊断及预后评估有很高的价值[9~11]，因此BNP被作为心衰的一个很好的标志物应用于临床，在欧洲心脏协会(ESC)2001年的心衰诊断指南已将BNP作为实验室检测项目中的唯一指标。
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rhBNP是基因重组的人脑钠肽，为纯度很高的无菌冻干粉针剂，采用基因重组技术制成。其氨基酸排序、空间结构和生物活性与内源性BNP相同，所以rhBNP与内源性BNP的作用机制也是一致的。rhBNP可与特异性A型利钠肽受体结合，从而激活与之耦联的鸟苷酸环化酶，使cGMP在心脏、血管、肾脏等组织内的浓度升高。rhBNP具有以下四大功能：(1)通过激活血管内皮蛋白酶G，达到均衡的扩血管目的，从而使肺毛细血管锲压、肺动脉及外周血管压降低[12]；(2)使肾小球入球小动脉扩张，并使近曲小管对钠的重吸收受到抑制，从而提高肾小球的滤过率，促进尿钠的排泄，起到明显的利尿作用。但其不能促进尿钾的排泄[13]，而且对肌酐清除率亦无影响；(3)通过对抗交感神经系统、RAS系统、内皮素和加压素等的过度激活，从而发挥心脏毒性作用；(4)通过一系列机制来逆转心脏重塑，如使转化生长因子诱导的心肌纤维化受到抑制，使细胞外间质金属蛋白酶的活性得以提高，以及通过激活蛋白酶途径和细胞外信号调节酶途径来抑制纤维化基因的表达等等[14]。目前有关重组人脑利钠肽注射液的临床研究和应用已经非常广泛。本文就重组人脑利钠肽在治疗心力衰竭中的情况综述如下。
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1rhBNP治疗急性失代偿性心力衰竭
急性失偿性心力衰竭(ADHF)时，左心室排出量锐减，左心房内压力急剧升高，肺循环淤血，同时交感神经兴奋性增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，导致心功能进一步减退。临床治疗的关键在于迅速降低心脏的前、后负荷及纠正低氧血症。Wiznitaer等[15]研究认为，rhBNP对急性失代偿性心力衰竭患者的全身症状有明显的改善作用，且对血液动力学也有一定的治疗作用。Roger等[16]进行了一项大型的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，结果表明，在综合治疗的基础上联合应用rhBNP治疗急性充血性心力衰竭，疗效可靠。谢昌联等[17]认为，rhBNP可增加尿量的排泄，降低肺动脉压，增加左室射血分数，从而使ADHF患者的呼吸困难和整体临床状况得到明显改善，并且使室性心律失常发作明显减少。50例患者随机分为rhBNP组与硝酸甘油组各25例，rhBNP组可通过降低肺动脉压和收缩压及增加射血分数等途径迅速改善失代偿性心力衰竭患者的呼吸困难和整体临床状况，其在静滴rhBNP 30 min后疗效明显优于硝酸甘油组，该优势持续到用药6 h；当硝酸甘油逐渐发挥其舒张血管的作用时，即用药24 h后，rhBNP组和硝酸甘油组在改善ADHF患者临床状况方面的疗效相似。且持续静滴rhBNP能使失代偿性心力衰竭患者的呼吸困难及整体临床状况不断得到改善。因rhBNP具有拮抗交感神经系统和RAS系统的功效.研究还发现，rhBNP可明显减少ADHF患者室性心律失常的发作次数，如减少室性期前收缩、成对期前收缩以及阵发性室性心动过速等的发作次数。正因为具备以上作用，rhBNP于2003年即被FDA批准上市仅两年后就成为美国用量最多的急性心力衰竭抢救静脉用药。
, http://www.100md.com
2rhBNP治疗慢性心力衰竭
慢性心力衰竭为绝大多数心血管疾病的最终归宿，同时也是最主要的死亡原因之一。在慢性心力衰竭的病理生理过程中，除心脏重构、心室重塑及外周血管变化以外，还同时伴随着神经激素系统的变化。药物治疗上多使用利尿剂、血管扩张剂及正性肌力作用等药物改善心衰。但是临床研究表明，这些药物对交感及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活存在负面效应，不利于心力衰竭的远期预后。尤华彦等[18]研究表明，rhBNP在治疗慢性心力衰竭安全有效。542例患者随机分为观察组273例和对照组269例，观察组加用rhBNP治疗，结果显示，与治疗前及对照组比较，观察组治疗后LVEF及6 min步行距离均有明显改善。两组有效率比较差异有统计学意义，观察组优于对照组，且观察组在治疗中未发现有严重不良反应。
3rhBNP治疗急性心肌梗死并心衰
急性心肌梗死(AMI)后，因心肌出现大面积坏死，导致心肌收缩力下降以及左心室舒张末期压力增高，从而严重影响到心脏的泵血功能，出现心衰症状。同时，因交感神经兴奋性增强，激活肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统，导致血压增高、心率加快，使左心室充盈进一步受限。目前，一些缓解心衰症状、纠正血流动力学障碍的药物，如血管扩张剂、利尿剂、正性肌力药等，并不能对急性心力衰竭时过度激活的神经内分泌产生抑制作用，也不能对心脏重构起到改善作用，因而虽可暂时缓解症状，但再住院率及远期死亡率有所上升。有研究显示[19]，选取血清N末端脑利钠肽前体(NT2proBNP)及血清超敏C反应蛋白(hs2CRP)作为心功能标志物，结合超声心电图LVDd及LVEF的检查结果，以评价rhBNP治疗AMI伴心衰的疗效。研究结果表明，rhBNP可使LVEF值升高，NT2proBNP及hs2CRP值降低，明显改善AMI伴心衰患者的左室功能。分析其机制，可能包括以下几个方面：(1)BNP能弥补AMI时内源性BNP代偿不足，抑制缩血管神经激素的代偿过度，从而防止急性心脏毒性和慢性心脏重塑；(2)有选择性地扩张冠脉血管床，从而保证缺血区心肌的血流灌注；(3)触发心肌组织的应急信号瀑布，增强心肌抗缺血缺氧的能力，使缺血心肌的存活率得到提高，从而减少梗死面积[20]。
综上所述，rhBNP不但在急、慢性心力衰竭的治疗上有很好的疗效，而且在治疗急性心肌梗死并心衰上亦有较好的疗效。目前大规模国际多中心的rhBNP临床研究正在进行中，rhBNP将在心血管疾病中发挥更大的临床治疗作用。
参考文献, http://www.100md.com(曹伟灵 陈曦宋芳)
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