刘少稳:房颤导管消融围术期抗凝治疗“无桥接”成趋势(2)
导管消融围手术期抗凝治疗新走向
抗凝药物对于防治血栓栓塞十分有效，但为保障手术或操作安全，常常需要停用抗凝药物，临床医师因此产生了对血栓栓塞风险增加的担忧。如何更好的处理这种复杂的情况，多年来研究者开展的一些临床研究结果显示，在暂时停用抗凝药物期间，发生血栓栓塞的风险是存在的。因此即使发生血栓栓塞的风险很低，临床医师仍希望可以进一步规避风险，于是出现了桥接抗凝治疗的选择。桥接抗凝指的是在停用华法林期间，应用低分子肝素(LMWH)或普通肝素的胃肠外给药的方法来桥接。
但桥接抗凝的选择始终伴随着一定的争议。其中一个长期争议的问题是，停用抗凝药物后，高凝状态是否会反弹。一些研究证实，中断抗凝治疗后，凝血系统确实被激活，但这一现象是否具有临床意义，或重要性如何，尚无定论。一项针对静脉血栓栓塞(VTE)研究的荟萃分析结果显示，在停用抗凝药物的两个月期间，VTE再发率仅短暂增加了2%，这一差异不具有较大的临床意义，而在更短期的停药期间，差异将会进一步减少。
, http://www.100md.com
那么，国际上目前的主流观点是如何看待桥接抗凝治疗？对因择期手术/其他有创操作而需中断华法林治疗的房颤患者有无桥接抗凝的必要？刘少稳教授指出，当下房颤导管消融围手术期抗凝治疗的发展趋势出现较大的转变，简而言之，过去指南推荐的低分子量肝素(LMWH)桥接治疗现在不再被推荐为抗凝選择，代之以新型口服抗凝药(NOACs)。以往推荐的围手术期需要积极的抗凝治疗，围手术期的抗凝策略是停用华法林，应用低分子量肝素(LMWH)桥接治疗。2007年美国心律学会(HRS)/联合欧洲心律协会(EHRA)/欧洲心律失常学会(ECAS)专家共识中指出，推荐房颤导管消融前后使用LMWH或静脉肝素作为桥接以恢复全身抗凝治疗。2012年HRS/EHRA/ECAS专家共识中也提出，推荐房颤导管消融时未使用华法林进行抗凝治疗的患者，使用LMWH或静脉肝素作为桥接以恢复全身抗凝治疗。
在2010年前后对桥接抗凝的认识出现一个大的拐点，主要基于两方面理由：一是大家逐渐认识到抗凝治疗患者不需经桥接治疗可直接开展手术，以往的观点认为停用抗凝药物会增加一些卒中风险，但随后的临床证据显示结局尚好。为回答导管消融围手术期是否需要间断华法林治疗的这一问题，一项纳入12项观察性研究和1项RCT研究的荟萃分析显示，与桥接治疗(间断华法林治疗，n=9557)相比，无桥接治疗(不间断华法林，n=7877)可显著降低卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)和大出血风险。2015年欧洲心律学会(EHRA)声明指出，在接受维生素K拮抗剂(VKA)治疗的患者中，应当在不间断VKA治疗的情况下进行导管消融。二是近年来新型口服抗凝药(NOAC)出现，NOAC对于导管消融围手术期的疗效与安全性确切，已得到RCT(随机对照试验)结果的证实以及指南的推荐。2016年欧洲心脏病学会(ESC)指南建议在操作过程中应考虑传统抗凝药物VKA或NOAC持续口服抗凝治疗，以保持有效的抗凝。
, 百拇医药
两项最新的随机对照研究——2014年COMPARE研究和2015年BRIDGE研究，成为改变国际指南抗凝治疗导向(不推荐LMWH桥接而代之以NOACs)和临床实践的关键性研究。这两项研究均证实，对于在围手术期间断华法林治疗的房颤患者，相较于无桥接治疗，应用低分子量肝素桥接治疗并不能增加抗栓获益，却显著增加了大出血风险。COMPARE研究结果提示，无桥接组可减少出血和卒中发生率，而桥接治疗后肝素可能会增加出血和卒中/TIA风险。COMPARE研究入选了围手术期间断华法林治疗的房颤患者(n=1584)，随机分成无桥接(华法林)和桥接治疗两组。桥接组的房颤患者服用华法林[国际标准化比值(INR)控制在2.0～3.0]，手术前停用华法林期间短期应用低分子量肝素作为替代抗凝治疗，使INR恢复至接近正常范围(INR<1.5)。结果显示，无桥接组长程持续性房颤(PsAF)患者卒中/TIA发生2例(0.25%)，桥接组阵发性心房颤动(PAF)患者中发生血管事件2例(0.87%)，PsAF患者中发生血管事件4例(2.3%)，长程PsAF患者中发生血管事件33例(8.5%)(P<0.001)。
, 百拇医药
2015年在线发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)的BRIDGE研究是一项大型随机临床研究。该研究共纳入1884例患者，分为桥接抗凝治疗组(低分子量肝素100IU/kg)和对照组，分别为934例和950例。完成有创操作后的房颤患者连续接受30天随访。主要观察指标是动脉血栓栓塞(卒中/全身性栓塞/一过性脑缺血发作)和大出血。研究结果显示，在因择期手术或其他择期有创操作而中断华法林治疗的房颤患者中，放弃桥接抗凝治疗组不劣于围手术期用低分子量肝素预防动脉血栓栓塞组的效果，且能降低大出血的发生风险。两组动脉血栓栓塞发生率分别为0.4%和0.3%(危险差：0.1%，P=0.01，符合非劣效标准);对照组和桥接治疗组的大出血发生率分别为1.3%和3.2%(相对危险：0.41，P=0.005，符合优越性标准)。对照组华法林抗凝强度INR为2.0～3.0时不进行桥接治疗而直接手术，显示术中大出血减少。
如果不进行桥接治疗而持续华法林治疗，在手术过程中华法林抗凝强度(INR值)应保持在什么水平？一项2013年的回顾性研究结果显示，手术当日华法林INR值控制在2.0～2.5最佳。研究纳入1133例接受导管消融的房颤患者，华法林INR<2.0的患者485例，433例术后肝素，373例术后依诺肝素，评价手术当日华法林INR值与血栓事件和出血风险(心包填塞、血管并发症和腹股沟血肿)的相关性。研究发现，INR过高增加出血风险，相反则增加血栓风险，INR控制在2.0～2.5时血栓栓塞发生率最低。
, 百拇医药
新型口服抗凝药：4项关键性研究“定乾坤”
近期导管消融抗凝治疗领域另一个明显的进步就是新型口服抗凝药物的出现。为对比NOAC与华法林应用于射频导管消融术围手术期的疗效和安全性，近年来国际上开展了多项NOAC与华法林头对头比较的大型随机对照试验。最早发布的有关新型口服抗凝药(达比加群)疗效和安全性的研究是抗凝治疗的长期随机评估研究(RE-LY)。该研究纳入1.8万余例患者对比观察应用达比加群和华法林治疗房颤的实际效果，结果发表于2009年的《新英格兰医学杂志》(NEJM)。导管消融期间是否可以不间断使用NOAC？一项纳入了4项RCT试验(Pubmed/Medine、EMBASE和CENTRAL数据库)和9项观察性研究的荟萃分析结果(包括已经发布和正在进行中的研究)显示，在导管消融房颤患者中，与华法林相比，不间断NOACs降低大出血风险更具优势。在导管消融房颤患者中，与华法林相比，NOACs可降低大出血风险72%[危险比(RR)，0.28;95%可信区间(CI)：0.14～0.58，P<0.001]。而在观察性研究中无明显差异(RR，0.86;95%CI：0.42～1.78，P=0.68)。, 百拇医药(费菲)
抗凝药物对于防治血栓栓塞十分有效，但为保障手术或操作安全，常常需要停用抗凝药物，临床医师因此产生了对血栓栓塞风险增加的担忧。如何更好的处理这种复杂的情况，多年来研究者开展的一些临床研究结果显示，在暂时停用抗凝药物期间，发生血栓栓塞的风险是存在的。因此即使发生血栓栓塞的风险很低，临床医师仍希望可以进一步规避风险，于是出现了桥接抗凝治疗的选择。桥接抗凝指的是在停用华法林期间，应用低分子肝素(LMWH)或普通肝素的胃肠外给药的方法来桥接。
但桥接抗凝的选择始终伴随着一定的争议。其中一个长期争议的问题是，停用抗凝药物后，高凝状态是否会反弹。一些研究证实，中断抗凝治疗后，凝血系统确实被激活，但这一现象是否具有临床意义，或重要性如何，尚无定论。一项针对静脉血栓栓塞(VTE)研究的荟萃分析结果显示，在停用抗凝药物的两个月期间，VTE再发率仅短暂增加了2%，这一差异不具有较大的临床意义，而在更短期的停药期间，差异将会进一步减少。
, http://www.100md.com
那么，国际上目前的主流观点是如何看待桥接抗凝治疗？对因择期手术/其他有创操作而需中断华法林治疗的房颤患者有无桥接抗凝的必要？刘少稳教授指出，当下房颤导管消融围手术期抗凝治疗的发展趋势出现较大的转变，简而言之，过去指南推荐的低分子量肝素(LMWH)桥接治疗现在不再被推荐为抗凝選择，代之以新型口服抗凝药(NOACs)。以往推荐的围手术期需要积极的抗凝治疗，围手术期的抗凝策略是停用华法林，应用低分子量肝素(LMWH)桥接治疗。2007年美国心律学会(HRS)/联合欧洲心律协会(EHRA)/欧洲心律失常学会(ECAS)专家共识中指出，推荐房颤导管消融前后使用LMWH或静脉肝素作为桥接以恢复全身抗凝治疗。2012年HRS/EHRA/ECAS专家共识中也提出，推荐房颤导管消融时未使用华法林进行抗凝治疗的患者，使用LMWH或静脉肝素作为桥接以恢复全身抗凝治疗。
在2010年前后对桥接抗凝的认识出现一个大的拐点，主要基于两方面理由：一是大家逐渐认识到抗凝治疗患者不需经桥接治疗可直接开展手术，以往的观点认为停用抗凝药物会增加一些卒中风险，但随后的临床证据显示结局尚好。为回答导管消融围手术期是否需要间断华法林治疗的这一问题，一项纳入12项观察性研究和1项RCT研究的荟萃分析显示，与桥接治疗(间断华法林治疗，n=9557)相比，无桥接治疗(不间断华法林，n=7877)可显著降低卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)和大出血风险。2015年欧洲心律学会(EHRA)声明指出，在接受维生素K拮抗剂(VKA)治疗的患者中，应当在不间断VKA治疗的情况下进行导管消融。二是近年来新型口服抗凝药(NOAC)出现，NOAC对于导管消融围手术期的疗效与安全性确切，已得到RCT(随机对照试验)结果的证实以及指南的推荐。2016年欧洲心脏病学会(ESC)指南建议在操作过程中应考虑传统抗凝药物VKA或NOAC持续口服抗凝治疗，以保持有效的抗凝。
, 百拇医药
两项最新的随机对照研究——2014年COMPARE研究和2015年BRIDGE研究，成为改变国际指南抗凝治疗导向(不推荐LMWH桥接而代之以NOACs)和临床实践的关键性研究。这两项研究均证实，对于在围手术期间断华法林治疗的房颤患者，相较于无桥接治疗，应用低分子量肝素桥接治疗并不能增加抗栓获益，却显著增加了大出血风险。COMPARE研究结果提示，无桥接组可减少出血和卒中发生率，而桥接治疗后肝素可能会增加出血和卒中/TIA风险。COMPARE研究入选了围手术期间断华法林治疗的房颤患者(n=1584)，随机分成无桥接(华法林)和桥接治疗两组。桥接组的房颤患者服用华法林[国际标准化比值(INR)控制在2.0～3.0]，手术前停用华法林期间短期应用低分子量肝素作为替代抗凝治疗，使INR恢复至接近正常范围(INR<1.5)。结果显示，无桥接组长程持续性房颤(PsAF)患者卒中/TIA发生2例(0.25%)，桥接组阵发性心房颤动(PAF)患者中发生血管事件2例(0.87%)，PsAF患者中发生血管事件4例(2.3%)，长程PsAF患者中发生血管事件33例(8.5%)(P<0.001)。
, 百拇医药
2015年在线发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)的BRIDGE研究是一项大型随机临床研究。该研究共纳入1884例患者，分为桥接抗凝治疗组(低分子量肝素100IU/kg)和对照组，分别为934例和950例。完成有创操作后的房颤患者连续接受30天随访。主要观察指标是动脉血栓栓塞(卒中/全身性栓塞/一过性脑缺血发作)和大出血。研究结果显示，在因择期手术或其他择期有创操作而中断华法林治疗的房颤患者中，放弃桥接抗凝治疗组不劣于围手术期用低分子量肝素预防动脉血栓栓塞组的效果，且能降低大出血的发生风险。两组动脉血栓栓塞发生率分别为0.4%和0.3%(危险差：0.1%，P=0.01，符合非劣效标准);对照组和桥接治疗组的大出血发生率分别为1.3%和3.2%(相对危险：0.41，P=0.005，符合优越性标准)。对照组华法林抗凝强度INR为2.0～3.0时不进行桥接治疗而直接手术，显示术中大出血减少。
如果不进行桥接治疗而持续华法林治疗，在手术过程中华法林抗凝强度(INR值)应保持在什么水平？一项2013年的回顾性研究结果显示，手术当日华法林INR值控制在2.0～2.5最佳。研究纳入1133例接受导管消融的房颤患者，华法林INR<2.0的患者485例，433例术后肝素，373例术后依诺肝素，评价手术当日华法林INR值与血栓事件和出血风险(心包填塞、血管并发症和腹股沟血肿)的相关性。研究发现，INR过高增加出血风险，相反则增加血栓风险，INR控制在2.0～2.5时血栓栓塞发生率最低。
, 百拇医药
新型口服抗凝药：4项关键性研究“定乾坤”
近期导管消融抗凝治疗领域另一个明显的进步就是新型口服抗凝药物的出现。为对比NOAC与华法林应用于射频导管消融术围手术期的疗效和安全性，近年来国际上开展了多项NOAC与华法林头对头比较的大型随机对照试验。最早发布的有关新型口服抗凝药(达比加群)疗效和安全性的研究是抗凝治疗的长期随机评估研究(RE-LY)。该研究纳入1.8万余例患者对比观察应用达比加群和华法林治疗房颤的实际效果，结果发表于2009年的《新英格兰医学杂志》(NEJM)。导管消融期间是否可以不间断使用NOAC？一项纳入了4项RCT试验(Pubmed/Medine、EMBASE和CENTRAL数据库)和9项观察性研究的荟萃分析结果(包括已经发布和正在进行中的研究)显示，在导管消融房颤患者中，与华法林相比，不间断NOACs降低大出血风险更具优势。在导管消融房颤患者中，与华法林相比，NOACs可降低大出血风险72%[危险比(RR)，0.28;95%可信区间(CI)：0.14～0.58，P<0.001]。而在观察性研究中无明显差异(RR，0.86;95%CI：0.42～1.78，P=0.68)。, 百拇医药(费菲)