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肿瘤治疗有了新方向
http://www.100md.com 2019年10月15日 生命时报 2019.10.15
     动物需要氧气将食物转化为可用的能量,早在几个世纪以前,人类就理解了氧气的重要性,但细胞如何适应氧气含量变化一直是未知的。10月7日,2019年诺贝尔生理学或医学奖联合授予了美国肿瘤专家威廉•凯林、英国剑桥大学纳菲尔德医学教授彼得•拉特克利夫和美国约翰•霍普金斯大学医学院教授格雷格•塞门扎,以表彰他们革命性地发现了氧气感知通路,即生命体对缺氧和富氧做出不同反应的分子机制,他们发现了细胞是如何感知和适应氧气含量变化的,为人类理解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,为贫血、心血管疾病及肿瘤等多种疾病开辟了新治疗靶点。

    研究氧气变化,寻找致病机制

    氧气对动物生命至关重要,几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气将食物转化为能量。早在1931年,德国生理学家奥托•沃伯格就凭借对细胞中线粒体转换氧气的酶促过程的研究,获得诺贝尔生理学或医学奖。生物体在漫长的进化过程中,演化出了一套确保向组织和细胞充足供氧的机制,比如红细胞可为身体各组织运送氧气,缺氧情况下,促红细胞生成素(EPO)含量上升,从而刺激骨髓生成更多红细胞以运送氧气。今年获奖的三位科学家,正是针对这一过程进行了更深入、具体的研究。
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    拉特克利夫和塞门扎在研究促红细胞生成素基因以及它如何被氧气不同浓度所调节的过程中,发现了在低氧环境下起到“调控器”作用的关键蛋白质——缺氧诱导因子(HIF)。他们发现,几乎所有组织中都存在这种氧调节机制。也就是说,由于细胞中的缺氧诱导因子发挥核心作用,生物体的多数细胞都能感受氧气变化。一旦机体意识到缺氧,比如脑梗、心肌缺血等,缺氧诱导因子会迅速在细胞里积累,4~5分钟就可达到很高浓度,并调控促红细胞生成素增加以促进红细胞生成,让生物体能适应低氧环境。

    肿瘤的快速生长会导致肿瘤内部低氧,促使缺氧诱导因子出现并反应,促进血管和红细胞生成,反而会为癌细胞提供更多营养,进而让肿瘤继续迅速生长。凯林在研究希佩尔-林道综合征(一种以血管瘤表现为主的遗传性疾病)时发现,氧气充足时,细胞中的相关蛋白会标记缺氧诱导因子,让它降解;氧气不足时,相关蛋白则会失去标记缺氧诱导因子的能力,使其继续在细胞内起作用,促进血管和红细胞生成。该病患者由于相关蛋白缺失,无法降解缺氧诱导因子,导致肿瘤内保持富氧状态,使肿瘤持续恶化。
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    有望推动多种新药的研发

    这项揭示生物氧气感知通路的发现,不仅在基础科学上有重要价值,还有望带来多项创新疗法。北京大学基础医学院免疫学系副主任王月丹解释,比如,缺氧诱导因子能促进新生血管的生长,因此当发生脑梗或心肌梗死后,通过激活它,有望促进侧支循环形成,缓解脑组织或心肌缺氧的症状。贫血患者也能通过调控缺氧诱导因子通路,激活促红细胞生成素,从而促进红细胞生成。重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任李代蓉表示:“由于缺氧与许多疾病的病理生理过程有关,因此三位科学家的杰出贡献可为一系列缺氧相关性疾病如贫血、心肌梗死、肿瘤等的治疗开辟新方向。”

    理论指导实践,在医学界更是如此。今年获奖的缺氧调节通路研究,同样有很多药物紧随其后。据了解,目前至少有6款低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂处于临床开发阶段。其中,由珐博进、阿斯利康和安斯泰来联合开发的罗沙司他胶囊已在去年12月首次在中国获批上市,用于正在接受透析治疗的患者因慢性肾病引起的贫血。王月丹表示,罗沙司他属于1类创新药,是脯氨酸羟化酶抑制剂,可抑制缺氧诱导因子降解,治疗慢性肾性贫血。
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    缺氧调节通路在癌症领域也将有重大突破。正常细胞需要氧气,癌细胞同样离不开它,如果用药物减少缺氧诱导因子的产生或抑制其功能,打破癌细胞的缺氧保护,冻结它获氧的能力,就有可能抑制肿瘤生长,甚至杀死肿瘤。此外,不同基因突变也会造成缺氧诱导因子出现和增加,包括促进致癌基因的突变,以及打压抑癌基因的突变。缺氧诱导因子调控的基因与肿瘤的代谢、增殖、生存和转移,以及肿瘤血管增生息息相关。因此,抑制缺氧诱导因子等蛋白的功能也成了抗癌药物研发的重要方向之一。这一研发方向面临的主要挑战是发现具有特异性的缺氧诱导因子抑制剂。缺氧诱导因子抑制剂的一个常见副作用是贫血,这也会影响它们治疗癌症患者的安全性。此外,相关药物还被用于治疗炎症性肠病和非酒精性脂肪肝。

    警惕打“诺奖”旗号的保健品

    专家表示,任何理论创新转化成最终临床应用都是个长期过程,将突破性科学研究转化成改变患者生活的创新疗法更不是一朝一夕的事。李代蓉提醒,公众需要了解科学研究的进步,同时也要理性对待保健品的宣传。因为一些不良商家营销产品时,常会打着高新科技的幌子。比如,2016年屠呦呦因对青蒿素的研究获得诺贝尔奖,国内随之而来一股“青蒿素热”,很多青蒿素保健品宣称具有抗肿瘤、改善心血管功能、治肺病、缓解腰酸背痛等功效。实际上,目前为止青蒿素唯一被证实的功效是治疗疟疾。

    李代蓉最后提醒:“借用高科技概念的保健品,绝大部分都是在忽悠。消费者一定要提高警惕,并多学习科学知识,以免被伪科学蒙蔽。有关部门更应积极采取有效措施予以监管,维护消费者权益。”▲, http://www.100md.com(董长喜 江 越)