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编号:139066
Cell:RUNX3或是胰腺癌转移“开关”
http://www.100md.com 2016年7月11日 Cell 2016.07.11
     美国科学家于近期发现了一个能调控胰腺癌的重要分子“开关”——RUNX3。这项重要的发现揭示了RNUX3能够通过整合上游信号并控制多种下游机制来控制胰腺导管癌在生长及转移之间的切换,导致病情恶化。此项研究成果对胰腺癌的诊断及治疗方案的设计提供了重要线索。该研究成果于近期发表在著名期刊Cell杂志上。

    肿瘤转移是造成病人死亡的最主要原因。肿瘤转移是一个复杂过程,多年的研究发现,其主要包括癌细胞在原发位点的侵袭,癌细胞进入血液或淋巴系统循环并在其中存活移动,重新从循环系统管道中穿出,及最终在远端形成转移灶等多个步骤。癌症的早期筛查对病情的控制尤其是肿瘤转移发生的防治极为重要。多年的检查及治疗方案的发展已经使得人类能够控制甚至治愈多种类型的癌症,使死亡率大幅降低。然而,胰腺癌是一个例外。到目前为止,针对胰腺癌人们尚无理想的治疗方法。高侵袭、早转移性是胰腺癌的一个重要特征,这往往使得疾病被发现时已经发生了转移,严重影响手术切除、化疗及放疗等常用治疗方案的效果,使得病人的在5年后的生存率不足20%并在10年内下降到2%。因此,深入了解胰腺癌发生发展及转移的病理及分子机制对疾病的诊断及治疗尤为重要。

    来自美国西雅图哈钦森癌症研究中心的Sunil Hingorani教授领导的研究团队多年来一直通过转基因动物模型的来研究胰腺癌的发生发展及其分子机制。研究人员首先分析了在临床中存在的少数病人的癌细胞在胰腺原位大量生长,严重侵袭然而并不发生转移的现象。通过转基因小鼠模型的研究,他们发现DPC4/SMAD4基因的存在状态对癌细胞的生长及转移的表型转变高度相关,而该基因在接近50%的胰腺癌患者中发生缺失突变。癌细胞的DPC4/SMAD4基因未缺失时,细胞具有很强的转移能力。而当一条染色体上的该基因缺失形成杂合子时,癌细胞不发生转移,而生长更加快速,在原位发生更严重的侵袭。然而更有趣的是,当该基因完全缺失再次形成纯合子时,癌细胞的转移能力再次大幅提升。深入研究发现,一个参与到TGF-β信号通路的分子RUNX3在细胞中的表达量与DPC4/SMAD4基因的拷贝数密切相关——DPC4/SMAD4纯合时RUNX3含量高,而DPC4/SMAD4杂合时RUNX3含量大幅降低。进一步的机制研究表明,RUNX3不仅能够通过调节p21来实现对细胞增殖能力的控制,还能够对一些与细胞外基质相关的蛋白,如骨桥蛋白等进行调控。这种对基质蛋白的调控使得肿瘤细胞在远端克隆形成能力增强,从而使转移能力增强。研究人员还在临床病人数据库中检验了他们的发现,结果表明,RUNX3的高表达与胰腺癌病人癌转移增强及生存时间降低密切相关,这与之前的实验结果相符。这一发现表明了在胰腺导管癌发生发展的过程,癌细胞能够通过部分降低TGF-β信号通路来增强增殖能力,然而这种转变是以转移能力的降低作为代价的。在肿瘤原位生长达到一定程度后,癌细胞会再次发生转变,由低转移能力重新变为高转移能力细胞,进而发生癌转移。RUNX3是这一系列转变中重要的分子开关。

    《医学科学报》 (第24期 第5版 国际期刊), 百拇医药