免疫反应能控制Hiv感染吗?
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2001年10月4日
摘要：HIV感染已成为医学界关注的焦点，经HIV感染后能否产生免疫反应？所产生的免疫反应能否有效地清除病毒和控制感染？减毒病毒可否诱导出免疫反应？能否通过建立疫苗启动免疫反应的方法达到控制HIV感染的目的？本文提供例子说明上述问题。
人类免疫缺陷病毒(HIV)给医学界带来了史无前例的挑战。经HIV感染，病情通常是不可遏制的，最终将发展为致命的获得性免疫缺陷综合征(AIDS).但是近期发现了被称为病情长期稳定(long-term nonprogressor)的一组人群。第八届国际免疫学大会上，曾报告，艾滋病人中的患者CD4+T细胞减少，但HIV为阴性；有的经PCR检查被证明为HIV感染过的带毒者，体内却未发现抗HIV抗体；以及有的长期HIV阳性，但无症状。这些都说明，HIV的感染过程与其他大多数感染性疾病是很不相同的。通常，被病原感染了的宿主可产生免疫反应，使机体免遭同一病原的再次感染，并可人工制出疫苗以预防感染。那麽，经HIV感染后机体能产生免疫反应吗？所产生的免疫反应情况如何？能否用相应疫苗来预防HIV的感染呢？
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一， HIV感染确实出现活跃的免疫反应
已有大量事实证明，尽管机体长时间携带HIV病毒，并表现出高度的免疫反应，产生出大量抗HIV抗体，已成为HIV感染的诊断标志，但机体却很少能清除病毒。中和抗体通常要到病毒滴度降低后，才能测到。目前还不清楚这些中和抗体在受感染的体内控制HIV 的效应，也不清楚那一小部分病情长期稳定者，与大多数病情恶化的个体相比，其中和抗体的产生是否较早，水平较高。
与中和抗体出现的时间不同，对病毒壳蛋白和其他HIV蛋白的特异性细胞毒T细胞(CTLs)，在感染后的很早期便可测到。人们发现病毒血症降低与CTLs出现时间有关，提示这些细胞能杀伤被病毒感染但尚未合成大量病毒的细胞，这对减少体内病毒复制有重要作用。
一， 免疫反应能消除或完全控制HIV的感染吗？
人们知道，随着感染发生，机体能表现活跃的免疫反应，但是HIV患者的免疫反应能否控制HIV的复制还是未知数。有报道HIV感染者如果能保持基本正常的CD4+细胞数，便可延长生存期。现尚不能解释病情长期稳定者是如何控制感染的，其中一些人感染的病毒可能具有有限的复制能力及弱的致病性；许多病情长期稳定者携带的病毒非常少，这些人的CD4+T细胞能有效地将HIV传给PHA激活的外周血单核细胞，但加入他们的CD8+T细胞后可显著地抑制这种传染。有人报告CD8+T细胞培养上清液也能在体外抑制病毒在细胞间传播，并认为这种CD8+T细胞产生的可溶性因子与其他细胞因子不同，在体内，体外都能限制感染。
, 百拇医药
HIV感染并被清除的可能性来自对一个儿童的研究，此儿童初生时分离出HIV，但血清抗体阴性，且到5岁时，既没有复活的病毒也没有临床症状。该婴儿在1岁时分别做过2次病毒培养均为阳性，提示他在母亲妊娠或分娩时被HIV感染，但至今对此儿童的抗HIV免疫反应及其感染的病毒毒性知之甚少。另一个例子是一群健康保健工作人员接触了被HIV污染了的血液，无一例测出他们血中存在HIV，但20人中有7人查出了对HIV特异的与MHC-I类相关的多肽CTLs。与此相比，接触未被HIV 污染血液的人中，均未发现此种CTLs。这种CTLs的出现，提示确实发生了HIV感染。因为MHC-I类抗原提呈，需要经过处理的这种内源性蛋白，而这种蛋白的产生说明病毒感染的细胞激活了CTLs.。在1年之后，这些工作人员未查出感染的证据，CTLs也未能再测出，提示这种感染可能是一过性的。
一， 用减毒病毒建立的感染可诱导强烈的免疫反应
猿猴如果感染nef基因缺陷的SIVs可产生强烈的保护反应，但是不能清除减毒的SIV，而猿猴可以抵抗大剂量具有完全毒力的SIV 感染。除了对游离SIV感染的保护，有人还观察到了对SIV感染细胞的保护。猩猩可以抵抗HIV-1感染引起的疾病，感染了LAV/IIIB(IIIB)株HIV-1的猩猩并不发病。最近分离出的一株HIV-1…DH12可以在猩猩体内产生比其他HIV株较多的病毒数量。接种DH12的猩猩发生淋巴结病。先前感染过IIIB 的猩猩可抵抗大剂量DH12的感染。与猿猴感染减毒SIV相同，这些猩猩尽管抵抗DH12，却持续表达IIIB。
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一， 减毒HIVs能否在人类诱导出免疫反应？
已在温和感染期的人类体内获得减毒HIV。有一个病人虽然被HIV感染已达10年但无疾病征象，CD4+细胞数也正常，经分析发现其nef基因有缺失。另一个例子是一群澳大利亚人，均从同一供者的血制品受到感染，所有20人都表现温和的病程。
到目前为止，还没有直接证据证明减毒病毒能在人类诱导出保护性免疫。但有人观察到HIV-2可能引发这种免疫，从而保护或控制HIV-1的感染。赞比亚的一群妓女似乎逃避了HIV-1的感染，尽管她们与HIV-1感染过的性伙伴有过接触。这些妓女中许多人体内测出能识别HIV-1和HIV-2共有肽的CTLs,着提示隐性感染过HIV-2，可能会启动具有交叉保护的免疫反应。
流行病学的研究也支持此观点，将一群塞内加尔的妓女分为HIV-2+和HIV-2-两个组，评价两组随后感染HIV-1的危险性，经观察，HIV-2+妇女感染HIV-1的相对危险性是HIV-2-妇女的三分之一，可能的解释是HIV-2的感染所诱导的免疫反应，保护了一些妇女免遭HIV-1的感染。
, 百拇医药
五， 展望与结论
使用病毒的哪种亚单位作为有效疫苗的问题还未解决，首批使用gp120的试验结果虽不能令人满意，但他们确实产生了抗体反应，不过在每次加强免疫后抗体水平会迅速下降。人们对抗体的中和能力也有争议。来自免疫过的个体的血清在组织培养中可显示对病毒的中和作用，但当用临床分离来的病毒和用PBMCs作为靶细胞是，却几乎观察不到该血清的中和能力，这可能反映了个体生理上的重大差异。
应该强调在感染发生部位进行黏膜免疫可以防止病毒感染战略的重要性，可以使用诸如脊髓灰质炎病毒作为载体诱导黏膜免疫，并可使用霍乱毒素B作为佐剂，协助产生黏膜免疫。
经验已经指出，活病毒确实可以产生针对HIV对SIV的最有效的免疫反应，HIV-2的感染可以保护HIV-1感染的流行病学证据说明交叉保护的可能性，而且HIV的突变变异并不象我们原来想象的那样可怕，阻止HIV病毒传播为控制艾滋病流行提供了可能性。, 百拇医药
人类免疫缺陷病毒(HIV)给医学界带来了史无前例的挑战。经HIV感染，病情通常是不可遏制的，最终将发展为致命的获得性免疫缺陷综合征(AIDS).但是近期发现了被称为病情长期稳定(long-term nonprogressor)的一组人群。第八届国际免疫学大会上，曾报告，艾滋病人中的患者CD4+T细胞减少，但HIV为阴性；有的经PCR检查被证明为HIV感染过的带毒者，体内却未发现抗HIV抗体；以及有的长期HIV阳性，但无症状。这些都说明，HIV的感染过程与其他大多数感染性疾病是很不相同的。通常，被病原感染了的宿主可产生免疫反应，使机体免遭同一病原的再次感染，并可人工制出疫苗以预防感染。那麽，经HIV感染后机体能产生免疫反应吗？所产生的免疫反应情况如何？能否用相应疫苗来预防HIV的感染呢？
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一， HIV感染确实出现活跃的免疫反应
已有大量事实证明，尽管机体长时间携带HIV病毒，并表现出高度的免疫反应，产生出大量抗HIV抗体，已成为HIV感染的诊断标志，但机体却很少能清除病毒。中和抗体通常要到病毒滴度降低后，才能测到。目前还不清楚这些中和抗体在受感染的体内控制HIV 的效应，也不清楚那一小部分病情长期稳定者，与大多数病情恶化的个体相比，其中和抗体的产生是否较早，水平较高。
与中和抗体出现的时间不同，对病毒壳蛋白和其他HIV蛋白的特异性细胞毒T细胞(CTLs)，在感染后的很早期便可测到。人们发现病毒血症降低与CTLs出现时间有关，提示这些细胞能杀伤被病毒感染但尚未合成大量病毒的细胞，这对减少体内病毒复制有重要作用。
一， 免疫反应能消除或完全控制HIV的感染吗？
人们知道，随着感染发生，机体能表现活跃的免疫反应，但是HIV患者的免疫反应能否控制HIV的复制还是未知数。有报道HIV感染者如果能保持基本正常的CD4+细胞数，便可延长生存期。现尚不能解释病情长期稳定者是如何控制感染的，其中一些人感染的病毒可能具有有限的复制能力及弱的致病性；许多病情长期稳定者携带的病毒非常少，这些人的CD4+T细胞能有效地将HIV传给PHA激活的外周血单核细胞，但加入他们的CD8+T细胞后可显著地抑制这种传染。有人报告CD8+T细胞培养上清液也能在体外抑制病毒在细胞间传播，并认为这种CD8+T细胞产生的可溶性因子与其他细胞因子不同，在体内，体外都能限制感染。
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HIV感染并被清除的可能性来自对一个儿童的研究，此儿童初生时分离出HIV，但血清抗体阴性，且到5岁时，既没有复活的病毒也没有临床症状。该婴儿在1岁时分别做过2次病毒培养均为阳性，提示他在母亲妊娠或分娩时被HIV感染，但至今对此儿童的抗HIV免疫反应及其感染的病毒毒性知之甚少。另一个例子是一群健康保健工作人员接触了被HIV污染了的血液，无一例测出他们血中存在HIV，但20人中有7人查出了对HIV特异的与MHC-I类相关的多肽CTLs。与此相比，接触未被HIV 污染血液的人中，均未发现此种CTLs。这种CTLs的出现，提示确实发生了HIV感染。因为MHC-I类抗原提呈，需要经过处理的这种内源性蛋白，而这种蛋白的产生说明病毒感染的细胞激活了CTLs.。在1年之后，这些工作人员未查出感染的证据，CTLs也未能再测出，提示这种感染可能是一过性的。
一， 用减毒病毒建立的感染可诱导强烈的免疫反应
猿猴如果感染nef基因缺陷的SIVs可产生强烈的保护反应，但是不能清除减毒的SIV，而猿猴可以抵抗大剂量具有完全毒力的SIV 感染。除了对游离SIV感染的保护，有人还观察到了对SIV感染细胞的保护。猩猩可以抵抗HIV-1感染引起的疾病，感染了LAV/IIIB(IIIB)株HIV-1的猩猩并不发病。最近分离出的一株HIV-1…DH12可以在猩猩体内产生比其他HIV株较多的病毒数量。接种DH12的猩猩发生淋巴结病。先前感染过IIIB 的猩猩可抵抗大剂量DH12的感染。与猿猴感染减毒SIV相同，这些猩猩尽管抵抗DH12，却持续表达IIIB。
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一， 减毒HIVs能否在人类诱导出免疫反应？
已在温和感染期的人类体内获得减毒HIV。有一个病人虽然被HIV感染已达10年但无疾病征象，CD4+细胞数也正常，经分析发现其nef基因有缺失。另一个例子是一群澳大利亚人，均从同一供者的血制品受到感染，所有20人都表现温和的病程。
到目前为止，还没有直接证据证明减毒病毒能在人类诱导出保护性免疫。但有人观察到HIV-2可能引发这种免疫，从而保护或控制HIV-1的感染。赞比亚的一群妓女似乎逃避了HIV-1的感染，尽管她们与HIV-1感染过的性伙伴有过接触。这些妓女中许多人体内测出能识别HIV-1和HIV-2共有肽的CTLs,着提示隐性感染过HIV-2，可能会启动具有交叉保护的免疫反应。
流行病学的研究也支持此观点，将一群塞内加尔的妓女分为HIV-2+和HIV-2-两个组，评价两组随后感染HIV-1的危险性，经观察，HIV-2+妇女感染HIV-1的相对危险性是HIV-2-妇女的三分之一，可能的解释是HIV-2的感染所诱导的免疫反应，保护了一些妇女免遭HIV-1的感染。
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五， 展望与结论
使用病毒的哪种亚单位作为有效疫苗的问题还未解决，首批使用gp120的试验结果虽不能令人满意，但他们确实产生了抗体反应，不过在每次加强免疫后抗体水平会迅速下降。人们对抗体的中和能力也有争议。来自免疫过的个体的血清在组织培养中可显示对病毒的中和作用，但当用临床分离来的病毒和用PBMCs作为靶细胞是，却几乎观察不到该血清的中和能力，这可能反映了个体生理上的重大差异。
应该强调在感染发生部位进行黏膜免疫可以防止病毒感染战略的重要性，可以使用诸如脊髓灰质炎病毒作为载体诱导黏膜免疫，并可使用霍乱毒素B作为佐剂，协助产生黏膜免疫。
经验已经指出，活病毒确实可以产生针对HIV对SIV的最有效的免疫反应，HIV-2的感染可以保护HIV-1感染的流行病学证据说明交叉保护的可能性，而且HIV的突变变异并不象我们原来想象的那样可怕，阻止HIV病毒传播为控制艾滋病流行提供了可能性。, 百拇医药