尼可地尔在心脏病治疗中的作用
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2001年10月4日
心肌细胞至少有8种生物学特性各不相同的钾通道，钾通道开放剂尼可地尔(nicorandil，NIC)能使心肌三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道开放，钾离子的通透性增加，通过膜超极化而改变钾离子的平衡电位，使乳头肌和心室肌细胞的动作电位时程缩短。尼可地尔也可作用于心血管平滑肌的钾离子通道，可以扩张冠状血管，增加冠脉流量。另外，与其他钾通道开放剂吡那地尔(pinacidil，PIN),克罗卡灵(cromakalim)不同的是，它还能激活平滑肌的鸟苷酸环化酶。因此，对心绞痛有较好的疗效，现对尼可地尔的药理作用、药代动力学、临床应用和不良反应作一介绍。
1 药理作用
尼可地尔可选择性扩张麻醉狗的冠状血管，而心率、脉压和心肌耗氧量不受影响。Matsumoto等[1]的研究发现，尼可地尔对大冠状动脉的松弛作用比克罗卡灵强，而克罗卡灵对冠状小血管的松弛作用强于尼可地尔；氧基血红素和优降糖能抑制尼可地尔对大小冠状动脉的松弛作用，氧基血红素对尼可地尔引起的大冠状动脉松弛的抑制作用强于小冠状动脉；亚甲蓝可抑制尼可地尔对大冠状动脉的松弛作用，由上推测尼可地尔对大冠状动脉的松弛作用主要是硝酸化物引起的，而对大小冠状动脉的作用差别是由于尼可地尔的硝酸化物转化时产生一氧化氮所致。
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李三潭等[2]通过实验结扎家兔的左冠状动脉左室支10 min后，再灌注2 h造成短暂缺血——再灌注心肌顿抑模型，观察心电图、电流动力学、抗氧化酶、脂质过氧化物及细胞K+，Na+，Ca2+的变化。结果与对照组比较，活化KATP通道能显著降低心脏后负荷和心脏耗氧量，逆转缺血心肌和细胞内钙超载，提高再灌注期左心室最大上升速率，降低丙二醛及丙二醛/血清超氧化物歧化酶值，表明活化KATP通道能产生直接的心肌保护作用，逆转心肌顿抑。
廖禹林等[3]为探讨尼可地尔静注对急性心肌梗死(AMI)犬冠状动脉侧枝循环和梗塞范围的影响，在12只麻醉开胸犬上结扎冠状动脉左前降支，远端插管建立侧枝返流模型。实验组在缺血5 min后iv 尼可地尔200 μg/kg，对照组静注等容生理盐水。在不同时相上观察心脏血流动力学和侧枝循环指标。缺血120 min后，以称重法测定心肌梗死面积。结果发现，尼可地尔能显著限制心肌梗死范围，提示其对缺血心肌具有保护作用。与缺血5 min的基础值相比，实验组外周冠状动脉压显著下降，冠状动脉侧枝流量显著增加，侧枝系统阻力及外周冠状动脉压下降，而对照组无显著变化，实验组心肌梗死范围较对照组显著下降，表明尼可地尔能改善AMI犬冠状动脉侧枝循环，推测其限制心肌梗死范围的作用机制可能与改善冠枝动脉侧枝循环有关。
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史道华等[4]通过测定[3H]胸腺嘧啶掺入ASMC DNA 的放射活性及细胞数目来探讨PIN，NIC，RP49356(RP)及雷马克林(LEM)对苯福林(PE)诱导的培养兔胸主动脉平滑肌细胞(ASMC)增殖的影响。结果发现PIN，NIC，RP及LEM对PE诱导的[3H]胸腺嘧啶摄取具有明显的抑制作用。对正常细胞的生长，仅RP具有抑制[3H]胸腺嘧啶摄取的作用。在PIN组，PE诱导的细胞数目增加被完全抑制。因此，PIN，NIC，RP及LEM具有抑制ASMC增殖的作用。
2 药代动力学
口服NIC可迅速被吸收，0.3～1.0 h达血浆峰浓度，绝对生物利用度为(75±23)%，给药剂量在5～40 mg范围内，峰浓度及浓度-时间曲线下面积和剂量呈线性关系，表观分布容积为1.4 L/kg，血浆蛋白结合率低于25%，主要生物转化途径是脱硝基，尿中原形药排出不到1%，总清除率为(52±18)L/h。
, http://www.100md.com 3 临床应用
孙德成[5]对50例缺血性心脏病患者进行治疗观察表明，NIC能减轻无症状心肌缺血持续时间，减轻无症状心肌缺血发作次数，缩短疼痛性心肌缺血发作时间，减少心绞痛发作次数，改善ST 段压低程度，明显减轻心肌总缺血负荷时间，因此，NIC可作为控制心肌总缺血负荷的有效药物。
Sakata等[6]研究了NIC对20位一期急性心肌梗死患者冠状血管重新形成后，心肌血流的恢复作用和功能改善。10位患者冠状内注射NIC，10位不注射NIC作为对照组，用心肌对照超声波心动描记术和二维超声波心动描记术观察微血管的完整性和梗塞部位的局部功能。结果表明急性心肌梗死患者的冠状血管重新形成后，冠内注射NIC，可恢复血流供应和改善心肌功能。
陈丽玲等[7]研究了NIC对慢性阻塞性肺疾病患者肺血流动力学的影响，10例接受右心漂浮导管检查的慢性肺疾病(阻塞性肺气肿)患者一次性舌下服钾通道开放剂NIC粉15 mg，5 min后肺动脉平均压和肺血管阻力分别下降(12.67±1.86)%和(19.66±3.16)%，30 min 后仍维持此水平，心输出量增加(17.60±4.88)%，体动脉压和体循环阻力无显著变化。用药后血氧饱和度和氧运输值增加，动脉血氧分压、二氧化碳分压和氢离子浓度变化不明显。结果表明，NIC可降低慢阻肺患者动脉压和肺循环阻力，且有一定的选择性，可改善慢阻肺患者的心功能，并增强氧运输能力。
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Yadav[8]等首次报道了NIC对慢性严重反流瓣损害患者的作用，所有患者处于安静、仰卧和禁食状态，所有心脏活性药物在实验前5 d撤消，测定血流动力学值和口服尼可地尔20 mg后30，60，90和120 min时的血流动力学值，结果表明，心率无显著改变，体循环压稍有下降。收缩期，舒张期和平均肺动脉压明显下降，肺循环和体循环阻力明显下降，下降幅度分别为18%和29%。因此，NIC对慢性严重瓣反流患者有良好的疗效，实验中未发现有不良反应。
NIC不仅使血管平滑肌的钾离子通道开放，而且能激活鸟苷酸环化酶，减少心脏的前负荷和后负荷，能使心绞痛得到缓解，其抗心绞痛作用比其他钾通道开放剂PIN和克罗卡灵强，因为，NIC的化学结构与其他钾通道开放剂不同，除了能使钾通道开放外，还有硝酸甘油样作用，可增强对心脏的保护作用，在临床试验中没有表现出明显的毒性[9]。
4 不良反应
口服NIC可引起头晕、面部潮红、头痛、心悸、腿部水肿、恶心、呕吐、耳鸣、眩晕、睡眠障碍和皮疹等症状。孙光斌等[10]报道了NIC治疗冠心病和心绞痛133例，不良反应的发生率为11.3%，认为不良反应的发生率与年龄和给药剂量有关。总体上说，NIC不良反应少，应用安全，正确选择给药剂量是减少不良反应发生率的关键因素。
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作者单位：浙江省中医院，杭州 310006
参考文献
1 Matsumoto T，Takahashi M， Omura T,et al. Heterogeneity in the vasorelaxing effect of nicorandil on dog epicardial coronary arteries: comparison with other NO donors.J Cardiovasc Pharmacol,1997,29(6)∶772
2 李三潭，王瑞英，王虹，等.ATP敏感性钾通道的活化改善心肌顿抑的作用.中华心血管杂志，1997，25(6)∶460
3 廖禹林，李兰荪，马淑坤，等.静脉注射尼可地尔对急性心肌梗塞犬动脉侧枝循环的作用.临床心血管病杂志，1997，13(3)∶172
, 百拇医药
4 史道华，郭兆贵.钾通道开放剂对培养兔主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用.中国药理学报，1996，17(6)∶2513
5 孙德成.尼可地尔对心肌总缺血负荷的治疗作用.中国药业，1997，6(1)∶43
6 Sakata Y，Kodama K， Komamura K，et al. Salutary effect of adjunctive intracoronary nicorandil administration on restoration of myocardial blood flow and functional improvement in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J,1997 , 133(6)∶616
7 陈丽玲，刘晓晴，张珍祥，等.尼可地尔对慢性阻塞性肺疾病患者血流动力学的影响.同济医科大学学报，1996，25(4)∶297
, 百拇医药
8 Yadav R， Bhargava B， Aggarwal R，et al.Acute haemodynamic effects of nicorandil in patients with chronic severe regurgitant valvular lesions.Indian Heart J,1998，50(2)∶173
9 Jayawant AM，Lawton JS， Hsia PW，et al.Hyperpolarized cardioplegic arrest with nicorandil: advantages over other potassium channel openers.Circulation,1997,96(Suppl 9)∶SII-240
10 孙光斌，肖国民.尼可地尔不良反应分析.实践医学杂志，1996，9(2)∶3, 百拇医药
1 药理作用
尼可地尔可选择性扩张麻醉狗的冠状血管，而心率、脉压和心肌耗氧量不受影响。Matsumoto等[1]的研究发现，尼可地尔对大冠状动脉的松弛作用比克罗卡灵强，而克罗卡灵对冠状小血管的松弛作用强于尼可地尔；氧基血红素和优降糖能抑制尼可地尔对大小冠状动脉的松弛作用，氧基血红素对尼可地尔引起的大冠状动脉松弛的抑制作用强于小冠状动脉；亚甲蓝可抑制尼可地尔对大冠状动脉的松弛作用，由上推测尼可地尔对大冠状动脉的松弛作用主要是硝酸化物引起的，而对大小冠状动脉的作用差别是由于尼可地尔的硝酸化物转化时产生一氧化氮所致。
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李三潭等[2]通过实验结扎家兔的左冠状动脉左室支10 min后，再灌注2 h造成短暂缺血——再灌注心肌顿抑模型，观察心电图、电流动力学、抗氧化酶、脂质过氧化物及细胞K+，Na+，Ca2+的变化。结果与对照组比较，活化KATP通道能显著降低心脏后负荷和心脏耗氧量，逆转缺血心肌和细胞内钙超载，提高再灌注期左心室最大上升速率，降低丙二醛及丙二醛/血清超氧化物歧化酶值，表明活化KATP通道能产生直接的心肌保护作用，逆转心肌顿抑。
廖禹林等[3]为探讨尼可地尔静注对急性心肌梗死(AMI)犬冠状动脉侧枝循环和梗塞范围的影响，在12只麻醉开胸犬上结扎冠状动脉左前降支，远端插管建立侧枝返流模型。实验组在缺血5 min后iv 尼可地尔200 μg/kg，对照组静注等容生理盐水。在不同时相上观察心脏血流动力学和侧枝循环指标。缺血120 min后，以称重法测定心肌梗死面积。结果发现，尼可地尔能显著限制心肌梗死范围，提示其对缺血心肌具有保护作用。与缺血5 min的基础值相比，实验组外周冠状动脉压显著下降，冠状动脉侧枝流量显著增加，侧枝系统阻力及外周冠状动脉压下降，而对照组无显著变化，实验组心肌梗死范围较对照组显著下降，表明尼可地尔能改善AMI犬冠状动脉侧枝循环，推测其限制心肌梗死范围的作用机制可能与改善冠枝动脉侧枝循环有关。
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史道华等[4]通过测定[3H]胸腺嘧啶掺入ASMC DNA 的放射活性及细胞数目来探讨PIN，NIC，RP49356(RP)及雷马克林(LEM)对苯福林(PE)诱导的培养兔胸主动脉平滑肌细胞(ASMC)增殖的影响。结果发现PIN，NIC，RP及LEM对PE诱导的[3H]胸腺嘧啶摄取具有明显的抑制作用。对正常细胞的生长，仅RP具有抑制[3H]胸腺嘧啶摄取的作用。在PIN组，PE诱导的细胞数目增加被完全抑制。因此，PIN，NIC，RP及LEM具有抑制ASMC增殖的作用。
2 药代动力学
口服NIC可迅速被吸收，0.3～1.0 h达血浆峰浓度，绝对生物利用度为(75±23)%，给药剂量在5～40 mg范围内，峰浓度及浓度-时间曲线下面积和剂量呈线性关系，表观分布容积为1.4 L/kg，血浆蛋白结合率低于25%，主要生物转化途径是脱硝基，尿中原形药排出不到1%，总清除率为(52±18)L/h。
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孙德成[5]对50例缺血性心脏病患者进行治疗观察表明，NIC能减轻无症状心肌缺血持续时间，减轻无症状心肌缺血发作次数，缩短疼痛性心肌缺血发作时间，减少心绞痛发作次数，改善ST 段压低程度，明显减轻心肌总缺血负荷时间，因此，NIC可作为控制心肌总缺血负荷的有效药物。
Sakata等[6]研究了NIC对20位一期急性心肌梗死患者冠状血管重新形成后，心肌血流的恢复作用和功能改善。10位患者冠状内注射NIC，10位不注射NIC作为对照组，用心肌对照超声波心动描记术和二维超声波心动描记术观察微血管的完整性和梗塞部位的局部功能。结果表明急性心肌梗死患者的冠状血管重新形成后，冠内注射NIC，可恢复血流供应和改善心肌功能。
陈丽玲等[7]研究了NIC对慢性阻塞性肺疾病患者肺血流动力学的影响，10例接受右心漂浮导管检查的慢性肺疾病(阻塞性肺气肿)患者一次性舌下服钾通道开放剂NIC粉15 mg，5 min后肺动脉平均压和肺血管阻力分别下降(12.67±1.86)%和(19.66±3.16)%，30 min 后仍维持此水平，心输出量增加(17.60±4.88)%，体动脉压和体循环阻力无显著变化。用药后血氧饱和度和氧运输值增加，动脉血氧分压、二氧化碳分压和氢离子浓度变化不明显。结果表明，NIC可降低慢阻肺患者动脉压和肺循环阻力，且有一定的选择性，可改善慢阻肺患者的心功能，并增强氧运输能力。
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Yadav[8]等首次报道了NIC对慢性严重反流瓣损害患者的作用，所有患者处于安静、仰卧和禁食状态，所有心脏活性药物在实验前5 d撤消，测定血流动力学值和口服尼可地尔20 mg后30，60，90和120 min时的血流动力学值，结果表明，心率无显著改变，体循环压稍有下降。收缩期，舒张期和平均肺动脉压明显下降，肺循环和体循环阻力明显下降，下降幅度分别为18%和29%。因此，NIC对慢性严重瓣反流患者有良好的疗效，实验中未发现有不良反应。
NIC不仅使血管平滑肌的钾离子通道开放，而且能激活鸟苷酸环化酶，减少心脏的前负荷和后负荷，能使心绞痛得到缓解，其抗心绞痛作用比其他钾通道开放剂PIN和克罗卡灵强，因为，NIC的化学结构与其他钾通道开放剂不同，除了能使钾通道开放外，还有硝酸甘油样作用，可增强对心脏的保护作用，在临床试验中没有表现出明显的毒性[9]。
4 不良反应
口服NIC可引起头晕、面部潮红、头痛、心悸、腿部水肿、恶心、呕吐、耳鸣、眩晕、睡眠障碍和皮疹等症状。孙光斌等[10]报道了NIC治疗冠心病和心绞痛133例，不良反应的发生率为11.3%，认为不良反应的发生率与年龄和给药剂量有关。总体上说，NIC不良反应少，应用安全，正确选择给药剂量是减少不良反应发生率的关键因素。
, http://www.100md.com
作者单位：浙江省中医院，杭州 310006
参考文献
1 Matsumoto T，Takahashi M， Omura T,et al. Heterogeneity in the vasorelaxing effect of nicorandil on dog epicardial coronary arteries: comparison with other NO donors.J Cardiovasc Pharmacol,1997,29(6)∶772
2 李三潭，王瑞英，王虹，等.ATP敏感性钾通道的活化改善心肌顿抑的作用.中华心血管杂志，1997，25(6)∶460
3 廖禹林，李兰荪，马淑坤，等.静脉注射尼可地尔对急性心肌梗塞犬动脉侧枝循环的作用.临床心血管病杂志，1997，13(3)∶172
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4 史道华，郭兆贵.钾通道开放剂对培养兔主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用.中国药理学报，1996，17(6)∶2513
5 孙德成.尼可地尔对心肌总缺血负荷的治疗作用.中国药业，1997，6(1)∶43
6 Sakata Y，Kodama K， Komamura K，et al. Salutary effect of adjunctive intracoronary nicorandil administration on restoration of myocardial blood flow and functional improvement in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J,1997 , 133(6)∶616
7 陈丽玲，刘晓晴，张珍祥，等.尼可地尔对慢性阻塞性肺疾病患者血流动力学的影响.同济医科大学学报，1996，25(4)∶297
, 百拇医药
8 Yadav R， Bhargava B， Aggarwal R，et al.Acute haemodynamic effects of nicorandil in patients with chronic severe regurgitant valvular lesions.Indian Heart J,1998，50(2)∶173
9 Jayawant AM，Lawton JS， Hsia PW，et al.Hyperpolarized cardioplegic arrest with nicorandil: advantages over other potassium channel openers.Circulation,1997,96(Suppl 9)∶SII-240
10 孙光斌，肖国民.尼可地尔不良反应分析.实践医学杂志，1996，9(2)∶3, 百拇医药