影响血药浓度的因素
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2001年10月4日
影响血药浓度的因素虽然是多种多样的，总结起来有药物方面的因素(即药物的生物利用度)，以及机体方面的因素(即影响血药浓度的个体差异)，现分述于下：
(一) 生物利用度 这是属于生物药剂学的范畴。以往对同一药物的不同制剂，若测定药物含量相同，就认为临床效果也会相同。然而实践证明，化学上等价并不等于生物学上的等效。不同药物制剂作用上的某些差异，可能是由于从给药部位、吸收的药量与吸收速率上有差别，即制剂的生物利用度不同。Wagner等曾证明两种地高辛片的最高血药浓度相差50%，而这二种制剂却都符合当时美国药典的各项规定。影响生物利用度的因素主要属于药剂方面的，如剂型、药物的理化性质、处方中的辅料、制剂的工艺过程，影响了生物利用度，也就是影响了F及ka，会引起血药浓度的变化。
(二) 年龄 婴儿出生后八周内，由于微粒体酶的活力不够，氧化药物很慢，形成葡萄糖醛酸化物的容量也小，另外排泄机能也不完全。如青霉素的排出主要是靠肾小球的滤过，及主动排泻两个过程，而婴儿越小，这两个机能越不健全，因此排出越慢。
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儿童则因各种机能已经健全，可以按体重给药，但是有时候，其对药物的消除反比成人快，t 0.5比成人短。例如磺胺药AMZ的t0.5与V都比成人小。
年老时，肾功能与肝功能都会减退，低于成人的正常情况，体重也会改变而引起分布容积的改变。服药后的血药浓度有时可以得到两个相反的结果，如相同药量时，老人对杜冷丁的血药浓度可以是年青人的二倍，而对安定的高峰老年人只是年青人的一半。
(三)性别 根据临床上的观察，一般认为，女性对药物比男性敏感。在老鼠身上作试验，雄的对药物的排泄比雌的要快。如利眠宁，在男性的清除比女性要快。
(四)肥胖 脂肪组织约占整个人体的20%左右，因此对脂肪组织内药物的分布不可忽视，它会影响药物在其他组织内的分布。脂肪组织内缺乏血管，血流量仅为0.9-4.3ml/100g组织/分钟，在所有脏器及组织中为最低，故药物向脂肪组织分布及达到平衡一般是缓慢的。脂溶性药物在脂肪内溶解多而积蓄相当量，作用时间可以延长，如安替匹林在肥胖者的t0.5，比正常人长得多，故肥胖者长期服用安替匹林时容易中毒。总之，脂溶性药物肥胖者长期服用时，要注意因t0.5的延长而延长药效或引起中毒。
, 百拇医药
也有些药物，如庆大霉素及狄高辛等不溶于脂肪，肥胖者使用这类药物时，不能按体重计算剂量，不然剂量会偏高，如果要按体重计算剂量，则应除去过多的脂肪，应用理想体重。
(五)肾功能损害 肾功能以肌酐清除率(Clcr)表示，Clcr的变化会引起K的变化，如果药物的消除主要由肾脏排泄，则K值可以根据Clcr的值来求。肾功能衰竭的病人，血透时会严重地影响药物的t0.5，例如头孢立新的t0.5，在无尿病人为31小时，血透时仅为6.3小时，羧苄青霉素血透时为4.3小时，血透停止时为14.6小时。因此，肾功能衰竭的病人应酌减剂量，但在血透后应补加剂量，如羟苄青霉素，每血透6小时。因此，肾功能衰竭的病人应酌减剂量，但在血透后应补加剂量，如羧苄青霉素，每血透6小时应补给0.75-1.5g。
有些代谢为主的药物，当肾功能损害时，其不良反应的发生远高于肾功能正常时，原因之一是有些有药理活性的代谢物，因为不能从肾排出而积蓄，增加药物的毒性。如奎尼丁就是一例，它只有17%以原形从肾排出，t.05为7.2小时，即使肾功能不好时t0.5仍为6.6小时。但临床已经证明，肾功能不好时，使用奎尼丁常常容易发生毒性反应。
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(六)肝功能疾患 肝功能不好时，会引起药物K值的改变，例如患肝炎时，某些药物的t0.5延长，也有的缩短。
肝炎病人有时因为血清中白蛋白的浓度降低，降低了药物与蛋白结合率，以致血药浓度升高。异戊巴比妥就是一个这样的药物。
(七)心脏疾患 心肌梗塞及充血性心衰的病人，其血液动力学都会发生改变，使某些部位或脏器内血流减少，而影响某些药物的消除。如慢心律、利多卡因及心得安等主要在肝脏内消除的药物，当肝脏内血流减少时，其V及K都会发生改变，而使血药浓度升高。又如哌唑嗪(Prazosin)是一个新的治疗充血性心衰的药物，有扩张血管的作用，在充血性心衰病人及正常人身上测得t0.5差别很大。
由此看来，心肌梗塞及充血性心衰病人用药时要注意，其血药浓度将会与其他病人或正常人不一样。
(八)胃肠道功能的失常 胃肠道功能的病理变化，能明显的改变ka及F而影响血药浓度。其作用机制是复杂的，例如胃排空速率的增加、胃肠道pH的改变、吸收面积的减少、肠壁通透性的增加，酶的改变等，这些因素可以增加或减慢药物的吸收。
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(九)影响药物与血浆蛋白结合的疾病 只有游离药物在体内能自由地分布，当药物与血浆蛋白结合后，就不能自由地分布。药物与血浆蛋白的结合是有极限的，当剂量增加到一定程度，与血浆蛋白的结合达到饱和，血浆中游离药物量就急剧升高。此外，药物与蛋白结合物的介离常数也与血药浓度有关。
某些疾病会改变药物与血浆蛋白的结合率，这些疾病包括肾病、高胆红素血症、高脂血症等。结合率的高低与血清中白蛋白的含量多少密切相关，也与白蛋白的构型是否发生变化，白蛋白上结合点是否与抑制剂侵占有关。这些抑制是由于肾功能不好而引起在体内的积蓄。
(十)遗传因素 遗传因素对药物代谢的影响已日益引人注意。曾有报道，在一组7对单卵性挛生人和一组7对双卵性挛生人的实验中，分别给予安替匹林、保太松、双香豆素后，测定药物的半衰期。结果表明，在单卵性挛生人组每对之间的 t0.5十分相似，而在双卵性挛生人组每对之间的t0.5有明显差异。在引起个体差异的多种因素中，遗传起着重要作用，实验证明，人种中每一个体其药动学特点是相对恒定的。
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(十一)环境因素 非遗传因素也能显著地改变药物的分布和消除。很多药物或者其它化合物能加速药物代谢速率和排泄速率。在环境因素中，已知许多药物或化学物质可以改变肝微粒体药物代谢酶(简称药酶)的活性。药酶分布于体内许多组织及器官中，而以肝脏最丰富。药酶活性的大小，将直接影响到许多药物在体内的消除速率，从而影响血药浓度。一些提高药酶活性的物质称为药酶诱导剂；相反，一些降低药酶活性的物质叫药酶抑制剂。
(十二)药物的相互作用 药物相互作用发生的机理十分复杂，有的可用药代动力学解释，也有的同药效学有关。药代动力学的相互作用，是一个药物的吸收、分布和消除为其他药物所改变，药效学的相互作用是一个药物直接改变另一个药物分子的、细胞的或生理的作用，大多数药物的相互作用是属于药代动力学的相互作用。例如使用奎尼丁的同时使用心得安，对房性与室性心动过速的效果更好，使用心得安后，会改变脾脏血流而降低胃肠道的灌流，从理论上看，似乎应该减少奎尼丁的吸收。然而经研究证明，使用心得安后，奎尼丁的ka及F并不改变，奎尼丁的血药浓度反而升高这类例子，原因是奎尼丁的消除减少。当用其他β受体-阻滞剂时，也会得到与心得安相同的结果。极多，这里不多列举。
由此看来，影响血药浓度的因素很多，有些可以预测，有些则不可能预测，尤其病人之间个体差异很大时，不能期望对每一个病人给同一剂量而得到理想的疗效，因此提出了给药方案的个体化，依据监测个体病人的血药浓度来达到治疗有效的目的。, 百拇医药
(一) 生物利用度 这是属于生物药剂学的范畴。以往对同一药物的不同制剂，若测定药物含量相同，就认为临床效果也会相同。然而实践证明，化学上等价并不等于生物学上的等效。不同药物制剂作用上的某些差异，可能是由于从给药部位、吸收的药量与吸收速率上有差别，即制剂的生物利用度不同。Wagner等曾证明两种地高辛片的最高血药浓度相差50%，而这二种制剂却都符合当时美国药典的各项规定。影响生物利用度的因素主要属于药剂方面的，如剂型、药物的理化性质、处方中的辅料、制剂的工艺过程，影响了生物利用度，也就是影响了F及ka，会引起血药浓度的变化。
(二) 年龄 婴儿出生后八周内，由于微粒体酶的活力不够，氧化药物很慢，形成葡萄糖醛酸化物的容量也小，另外排泄机能也不完全。如青霉素的排出主要是靠肾小球的滤过，及主动排泻两个过程，而婴儿越小，这两个机能越不健全，因此排出越慢。
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儿童则因各种机能已经健全，可以按体重给药，但是有时候，其对药物的消除反比成人快，t 0.5比成人短。例如磺胺药AMZ的t0.5与V都比成人小。
年老时，肾功能与肝功能都会减退，低于成人的正常情况，体重也会改变而引起分布容积的改变。服药后的血药浓度有时可以得到两个相反的结果，如相同药量时，老人对杜冷丁的血药浓度可以是年青人的二倍，而对安定的高峰老年人只是年青人的一半。
(三)性别 根据临床上的观察，一般认为，女性对药物比男性敏感。在老鼠身上作试验，雄的对药物的排泄比雌的要快。如利眠宁，在男性的清除比女性要快。
(四)肥胖 脂肪组织约占整个人体的20%左右，因此对脂肪组织内药物的分布不可忽视，它会影响药物在其他组织内的分布。脂肪组织内缺乏血管，血流量仅为0.9-4.3ml/100g组织/分钟，在所有脏器及组织中为最低，故药物向脂肪组织分布及达到平衡一般是缓慢的。脂溶性药物在脂肪内溶解多而积蓄相当量，作用时间可以延长，如安替匹林在肥胖者的t0.5，比正常人长得多，故肥胖者长期服用安替匹林时容易中毒。总之，脂溶性药物肥胖者长期服用时，要注意因t0.5的延长而延长药效或引起中毒。
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也有些药物，如庆大霉素及狄高辛等不溶于脂肪，肥胖者使用这类药物时，不能按体重计算剂量，不然剂量会偏高，如果要按体重计算剂量，则应除去过多的脂肪，应用理想体重。
(五)肾功能损害 肾功能以肌酐清除率(Clcr)表示，Clcr的变化会引起K的变化，如果药物的消除主要由肾脏排泄，则K值可以根据Clcr的值来求。肾功能衰竭的病人，血透时会严重地影响药物的t0.5，例如头孢立新的t0.5，在无尿病人为31小时，血透时仅为6.3小时，羧苄青霉素血透时为4.3小时，血透停止时为14.6小时。因此，肾功能衰竭的病人应酌减剂量，但在血透后应补加剂量，如羟苄青霉素，每血透6小时。因此，肾功能衰竭的病人应酌减剂量，但在血透后应补加剂量，如羧苄青霉素，每血透6小时应补给0.75-1.5g。
有些代谢为主的药物，当肾功能损害时，其不良反应的发生远高于肾功能正常时，原因之一是有些有药理活性的代谢物，因为不能从肾排出而积蓄，增加药物的毒性。如奎尼丁就是一例，它只有17%以原形从肾排出，t.05为7.2小时，即使肾功能不好时t0.5仍为6.6小时。但临床已经证明，肾功能不好时，使用奎尼丁常常容易发生毒性反应。
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(六)肝功能疾患 肝功能不好时，会引起药物K值的改变，例如患肝炎时，某些药物的t0.5延长，也有的缩短。
肝炎病人有时因为血清中白蛋白的浓度降低，降低了药物与蛋白结合率，以致血药浓度升高。异戊巴比妥就是一个这样的药物。
(七)心脏疾患 心肌梗塞及充血性心衰的病人，其血液动力学都会发生改变，使某些部位或脏器内血流减少，而影响某些药物的消除。如慢心律、利多卡因及心得安等主要在肝脏内消除的药物，当肝脏内血流减少时，其V及K都会发生改变，而使血药浓度升高。又如哌唑嗪(Prazosin)是一个新的治疗充血性心衰的药物，有扩张血管的作用，在充血性心衰病人及正常人身上测得t0.5差别很大。
由此看来，心肌梗塞及充血性心衰病人用药时要注意，其血药浓度将会与其他病人或正常人不一样。
(八)胃肠道功能的失常 胃肠道功能的病理变化，能明显的改变ka及F而影响血药浓度。其作用机制是复杂的，例如胃排空速率的增加、胃肠道pH的改变、吸收面积的减少、肠壁通透性的增加，酶的改变等，这些因素可以增加或减慢药物的吸收。
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(九)影响药物与血浆蛋白结合的疾病 只有游离药物在体内能自由地分布，当药物与血浆蛋白结合后，就不能自由地分布。药物与血浆蛋白的结合是有极限的，当剂量增加到一定程度，与血浆蛋白的结合达到饱和，血浆中游离药物量就急剧升高。此外，药物与蛋白结合物的介离常数也与血药浓度有关。
某些疾病会改变药物与血浆蛋白的结合率，这些疾病包括肾病、高胆红素血症、高脂血症等。结合率的高低与血清中白蛋白的含量多少密切相关，也与白蛋白的构型是否发生变化，白蛋白上结合点是否与抑制剂侵占有关。这些抑制是由于肾功能不好而引起在体内的积蓄。
(十)遗传因素 遗传因素对药物代谢的影响已日益引人注意。曾有报道，在一组7对单卵性挛生人和一组7对双卵性挛生人的实验中，分别给予安替匹林、保太松、双香豆素后，测定药物的半衰期。结果表明，在单卵性挛生人组每对之间的 t0.5十分相似，而在双卵性挛生人组每对之间的t0.5有明显差异。在引起个体差异的多种因素中，遗传起着重要作用，实验证明，人种中每一个体其药动学特点是相对恒定的。
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(十一)环境因素 非遗传因素也能显著地改变药物的分布和消除。很多药物或者其它化合物能加速药物代谢速率和排泄速率。在环境因素中，已知许多药物或化学物质可以改变肝微粒体药物代谢酶(简称药酶)的活性。药酶分布于体内许多组织及器官中，而以肝脏最丰富。药酶活性的大小，将直接影响到许多药物在体内的消除速率，从而影响血药浓度。一些提高药酶活性的物质称为药酶诱导剂；相反，一些降低药酶活性的物质叫药酶抑制剂。
(十二)药物的相互作用 药物相互作用发生的机理十分复杂，有的可用药代动力学解释，也有的同药效学有关。药代动力学的相互作用，是一个药物的吸收、分布和消除为其他药物所改变，药效学的相互作用是一个药物直接改变另一个药物分子的、细胞的或生理的作用，大多数药物的相互作用是属于药代动力学的相互作用。例如使用奎尼丁的同时使用心得安，对房性与室性心动过速的效果更好，使用心得安后，会改变脾脏血流而降低胃肠道的灌流，从理论上看，似乎应该减少奎尼丁的吸收。然而经研究证明，使用心得安后，奎尼丁的ka及F并不改变，奎尼丁的血药浓度反而升高这类例子，原因是奎尼丁的消除减少。当用其他β受体-阻滞剂时，也会得到与心得安相同的结果。极多，这里不多列举。
由此看来，影响血药浓度的因素很多，有些可以预测，有些则不可能预测，尤其病人之间个体差异很大时，不能期望对每一个病人给同一剂量而得到理想的疗效，因此提出了给药方案的个体化，依据监测个体病人的血药浓度来达到治疗有效的目的。, 百拇医药