β受体阻滞剂在慢性心力衰竭的应用
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近几年来关于应用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭方面已获得惊人成就，无论是在基础研究方面、还是临床应用方面，都有广泛深入的探讨，讨论内容包括作用机制、适应证和禁忌证、药物选择与剂量、不良反应与合理用药等。本文对这一世纪末心血管病药物治疗的最重要进展之一，作概括性综述，供临床医师、药师在转变治疗慢性心力衰竭的观念时参考。
1 历史回顾
慢性心力衰竭(CHF)是由多种原因引起的心肌收缩功能和(或)舒张功能不全的一种综合征。也可以说是由于心室功能失常及病理重构而导致的渐进性综合征。随着社会日趋老龄化，CHF的患病率也有所增加，工业国家的患病率已达总人口的1%。在美国45岁以上的人群中，CHF患病率约为2.5%(350万)，且预后极差，6年内死亡率高达82%。在欧洲5亿人口中，CHF患者有200万～1000万之多，给国家带来了沉重负担。美国每年耗资至少100亿美元用于CHF的防治，其中75%用于住院患者。因此，对CHF的防治始终是各国政府和医药工作者关注的焦点。
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自1785年英国William Withering医师首创用洋地黄叶治疗心性水肿，至20世纪初全面用于CHF的治疗，迄今已有200多年历史。随着医药学的飞跃发展，CHF治疗的战略亦在不断的变化，Forker将CHF治疗药物变迁归纳为以下5个时期：第Ⅰ期(1948～1968年)为单纯洋地黄和利尿剂时代，强调左室功能曲线，增强收缩力和减轻前负荷。第Ⅱ期(1968～1978年)为血管扩张时代，包括α受体阻滞剂、硝酸酯类、钙拮抗剂等，强调减轻心脏的前后负荷。第Ⅲ期(1978～1988年)为正性肌力药物时代，包括β受体激动剂、钙增敏剂(calcium sensitizer)以及磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)。第Ⅳ期(1988～?)为减轻前后负荷、保护心肌的时代，包括ACEI，β受体阻滞剂，强调减少心肌收缩力，阻抑神经激素作用。第Ⅴ期(?)为直接作用于心肌异常分子的分子心脏学时代，包括基因疗法。
2 更新观念
一个世纪以来，传统观念强调CHF是血流动力学失调，因而主张应用正性肌力药和外周血管扩张药，试图增强心肌机械作工以缓解症状。但长期临床实践发现，血流动力学异常学说虽然能解释CHF发生的一系列症状，但不足以说明CHF病程发展及最终死亡的机制。原来针对血流动力学的治疗，仅能改善症状，而对长期预后却有不利影响，即疗效与预后不平行，最重要的是未能降低CHF患者的死亡率，有的甚至还有所增加。也就是说，CHF患者仍面临着高死亡率的威胁。如何改善CHF的自然病程、降低死亡率，是医药科学家孜孜不倦的追求目标。
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具有代表性的一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验于1996年完成，研究目的是观察地高辛对CHF患者患病率和死亡率的影响，共入选7788例，大多为EF(左室射血分数)≤45%的CHF患者，地高辛剂量为每日0.25 mg，随访36个月。结果地高辛组全病因死亡率为34.8%，安慰剂组为35.1%；心血管原因死亡率，地高辛组为29.9%，安慰剂组为29.5%；心血管原因住院率，地高辛组为26.8%，安慰剂组为34.7%(P=0.0001)，两组有显著差异。该试验结论有3点：①地高辛不能降低CHF死亡率，仅能减少患病住院率；②医药中最古老的争论(强心甙的利与弊?)即将结束；③地高辛的应用将逐渐减少。
早在1970年有人应用普拉洛尔(心得宁)治疗一例心梗合并室上性心动过速的急性CHF患者，使肺充血得到缓解。瑞典学者Waagstein等借鉴了上述病例的治疗基础，于1975年开创了应用β受体阻滞剂治疗CHF的先例，冲破了β受体阻滞剂因具有负性肌力、负性变时作用不能用于CHF的禁区。随后Swedberg的3个临床试验也给以有力的证实，所用药物为普拉洛尔、阿普洛尔(心得舒)和美托洛尔(美多心安)。与洋地黄和利尿剂相比，经1，2，3年治疗，3种药物的生存率分别为83%，66%和52%，而对照组则分别为46%，19%和10%。以后又有20多个，共3000多例的试验表明，β受体阻滞剂可使EF提高3.8%～7.8%，死亡率平均降低20%～65%。一致认为β受体阻滞剂可改善心衰症状，延缓疾病进程，提高心功能分级和生活质量，以及降低患病率和死亡率。
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鉴于上述实践，人们提出了新的观点，认为神经激素异常在心衰进程中起着核心作用，即在CHF时，均有代偿性交感神经(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活现象，从而提出心衰征候群是神经激素与血流动力学因素相互作用形成的假说，并认为这两类因素都是决定心衰进程重要的、独立的危险因素。目前认为CHF是一种以左室功能障碍、神经内分泌系统激活，以及外周血流分布异常为特征的、复杂的临床综合征。其治疗模式已由改善血流动力学型向神经体液综合调控型转化，即由对CFH为禁忌证变为适应证的观念更新。无疑，关于心衰治疗的新观点，是本世纪末最重要的进展之一。
3 作用机制
3.1 抑制激活的神经激素系统
在CHF早期，SNS和RAAS的激活是一种代偿性保护机制，但长期激活可给心脏和外周循环带来严重不良影响，促使心肌、血管的重塑而心衰进程恶化。SNS活性增加，对心脏潜在作用包括①儿茶酚胺对心肌的直接毒性作用，如促进心肌细胞死亡和凋亡的过程。②加剧致死性室性心律失常。③减弱心肌β受体的反应性。④激活RAAS。⑤刺激肾小管对水、钠的重吸收，减少肾血流和对心房利钠肽的反应。⑥促使心肌细胞Ca2+超负荷，减少收缩蛋白的合成。⑦心肌能量的不平衡恶化。6个随机、双盲、安慰剂对照试验表明，β受体阻滞剂可降低血浆去甲肾上腺素(平均下降160 pg.ml-1)，其中3个试验与对照组差异显著(P<0.05)。
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3.2 促使心脏β受体上调
心脏共存β1和β2受体，但以β1受体为主，在介导心脏功能中起主导作用。心衰心肌β受体数量减少，密度降低，且反应性显著减弱，又称“β受体脱敏”，这些变化与心衰的严重程度呈正相关。研究表明，在CHF时，心肌细胞表面的β1∶β2受体比例，由非充盈心脏的77∶23，降至充盈心脏的60∶38，即β1受体下调了53%，β2受体虽下调不明显，但反应性却降低了30%。其机制可能是RNA结合蛋白选择性与β1和β2受体的mRNAs结合有关。因β受体密度(βmax)与CHF时最大运动氧耗相关，故β受体下调可显著降低心肌对峰值运动的变时与变力反应。β受体阻滞剂不仅可使β受体上调，而且还可恢复心脏对β受体刺激的敏感性，但不同药物作用不尽相同。
如选择性β1受体阻滞剂美托洛尔，降低SNS和RAAS活性虽不及非选择性β1兼α1受体阻滞作用的卡维地洛，但却增加心脏β受体密度，而卡维地洛降低SNS和RAAS作用显著，但对受体密度无明显影响。
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3.3 显著改善心肌次最大运动耐力
White等对72例原发性扩张型心肌病(IDC)患者，进行了心内膜β受体下调与最大运动能力(maximal exercise capacity,简称MEC)相关性研究，发现β受体密度与血流动力学、运动变量以及最大运动耗氧量(VO2max)呈显著正相关(P<0.0001)，并发现美托洛尔可使IDC患者β受体上调的同时，提高MEC，而布新洛尔(bucindolol)、卡维地(carvedilol)虽无此作用，但疗效却比美托洛尔更为显著，其原因就是这两个药除了具有β1，β2受体阻滞作用外，还可阻滞α1受体，从而具有强力的扩张外周血管作用，以减少心脏前、后负荷。因此，它们是通过改善心肌次最大运动耐力(sub-MEC)而增强对峰运动的反应性。为此，作者提出“外周适应在维持Sub-MEC中具有更重要作用”。通常以步行6 min的距离来评估患者的Sub-MEC，它也是生活质量改善的具体反映之
一。
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3.4 抗氧自由基作用
实验证明，氧自由基可以破坏细胞膜结构与功能，促进细胞丢失与凋亡，心肌细胞也不例外。在β受体阻滞剂中，卡维地洛因其分子特征而独具抗氧自由基功能，其作用较维生素E强约10倍。在体内浓度达到0.1～100 mmmol.L-1(口服剂量25～50 mg.d-1)时，即可发挥抗氧化作用，其作用机制涉及十多个方面，概括为“抗氧化假说”，主要包括①抑制氧自由基的直接细胞毒作用。②阻滞氧自由基拮抗NO介导的血管扩张作用。③防止氧自由基活化转录调控因子，如核因子κ-B细胞(NFκB)，应激活化蛋白激酶(SAPK)，白介素-1β，血管细胞粘附分子-1，以及细胞内粘附分子-1等。④保护和充实内源性抗氧化防御机制，如增加谷胱甘肽、维生素E等，避免因缺血或高胆固醇血症造成的器官损伤。卡维地洛通过清除自由基而防止细胞凋亡，抑制平滑肌细胞增生，延缓冠脉粥样硬化的发生，减轻或逆转心血管重塑，达到阻抑CHF发展的进程。
关于β受体阻滞剂防治CHF的机制，仍然在不断深入研究之中，瑞典几位学者综合各家所见，提出以下观点：①降低心脏氧耗和代谢需要。②逆转儿茶酚胺介导的LV顺应性降低与心血管重塑。③减弱NA对于心肌细胞的直接毒性。④纠正衰弱心肌细胞内Ca2+的异常转运。⑤逆转充盈心肌的β受体下调。⑥消除G蛋白介导的信息传递功能紊乱。⑦恢复已改变的免疫功能。⑧增加心肌肌原纤维而改善收缩张力。⑨恢复心肌细胞对NA的贮藏。⑩抗氧化作用。拮抗循环自身抗体而保护心肌。降低心脏的QT离散度，防止心律失常。
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4 合理应用
应用β受体阻滞剂治疗CHF的目的，是提高生活质量，阻抑病程恶化，以及延长生命。迄今已有近30个试验、约6000例的经验报告，均予以充分肯定。为此，美国和欧洲均已将其载入CHF治疗指南之中。其中最具代表性的是四项前瞻性、大规模、多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究，为β受体阻滞剂治疗CHF提供了最有说服力的“循证”，即BEST(theβ-blocker evaluation survival trial),MERIT-HF(the metoprolol randomized intervention trial in heart failure),CIBIS-Ⅱ(the cardiac insufficiency bisoprolol
study Ⅱ)，及COMET(the carvedilol or metoprolol european trial)试验。现以刚刚结束的CIBIS-Ⅱ和MERIT-HF试验(1997～1998年)为例加以说明。CIBIS-Ⅱ试验，即心功能不全比索洛尔(bisoprolol)研究Ⅱ，由欧洲18个国家的200多个医疗中心完成，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共选择2647例心功能Ⅲ或Ⅳ级的各种慢性心衰患者，其中约60%为缺血性CHF，17%为心功能Ⅳ级，EF≤35%，年龄18～80岁，均以ACEI和(或)利尿剂等作基础治疗。比索洛尔剂量1.25mg.d-1分2次开始，在6个月内逐渐增至10 mg.d-1分2次。平均随访1，3年，1998年3月的中期分析发现疗效显著，故提前终止试验。主要结果：①主要终点：与安慰剂相比，比索洛尔组全病因死亡率下降32%，猝死率下降约42%，因心衰恶化的住院率减少32%，各种原因总住院率减少15%。
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②次要终点：心血管原因死亡率下降26%，因不良反应的退出率两组相似，分别为14.6%与14.5%。而MERIT-HF试验是迄今最大规模的双盲、安慰剂对照研究，美国和13个欧洲国家参加，共有3200例心功能Ⅱ～Ⅳ级CHF患者入选。使用长效美托洛尔CR/XL，初始剂量12.5～25 mg.d-1，6个月内逐渐增至200 mg.d-1(目标剂量为200 mg.d-1)，平均为163 mg.d-1。平均随访2.4年。结果使总死亡率下降35%，退出率仅为5%。
4.1 对CHF的适应证
美国FDA于1998年批准第一个β受体阻滞剂――卡维地洛(SK & B)用于CHF，作为标准治疗(利尿剂、强心苷、ACEI)的辅助用药，适用于轻、中度CHF。大量使用表明，β受体阻滞剂适用于扩张型或缺血型、心功能Ⅱ～Ⅳ级的CHF患者。但失代偿患者，依赖静注正性心肌力药物者，以及支气管哮喘、阻塞性呼吸道疾病、严重心脏传导阻滞等禁用。
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4.2 药物与剂量选择
经4个荟萃分析发现，非选择性β受体阻滞剂较选择性β受体阻滞剂疗效更为显著。第一个分析结果是非选择性β受体阻滞剂使死亡危险性降低52%，而选择性β受体阻滞剂仅降低13%(无统计学意义)；第二个结果为47%比18%；第三个为46%比18%；第四个为49%比18%。正因为如此，FDA首先批准了非选择性(β1，β2，α1，抗氧化)的第三代β受体阻滞剂卡维地洛用于CHF。其次是美托洛尔、比索洛尔、布新洛尔。鉴于β受体阻滞剂具有负性肌力和负性变时作用，为此，必须从最小剂量开始，再缓慢递增剂量，以使患者逐渐调整、适应至剂量用至最大量。一般从起始剂量到达目标剂量的时间约需要4～6周，EF分数越低、症状越重者则需要更长时间。综合各家治疗经验，目前推荐剂量见表1。
表1 药物剂量与用法
药 物 起始剂量/mg.d-1 目标剂量/mg.d-1
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卡维地洛 3.125(分2次) 25(分2次)
美托洛尔 10(分2次) 150(分2次)
比索洛尔 1.25(分2次) 5(分2次)
布新洛尔 12.5(分2次) 100(分2次)
拉贝洛尔 10(分2次) 50(分2次)
至于疗程需要多长，应视病情严重程度和患者反应而定，从数月到数年不等。由于β受体阻滞剂在改善心功能和延长生存期方面均有剂量依赖性，因此，在治疗策略上应尽快达到目标剂量，以后再逐渐减量，并长期维持。
4.3 合并给药
虽然β受体阻滞剂对CHF有良好疗效，但仍然有5%患者在开始使用时出现低血压、肺水肿等临床症状恶化，这种现象在重度CHF患者中比例更高，为此应合并给予利尿剂和(或)ACEI，如仍然不能缓解，则应减量或停用β受体阻滞剂。今后，β受体阻滞剂与ACEI联用，将是治疗各种CHF方案的基础。
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4.4 不良反应
β受体阻滞剂的不良反应与其药理作用相关，在用药初期，可能会引起一定程度的、暂时的心功能或血流动力学恶化，尤其在尚未应用基础抗心衰疗法，将病情控制稳定的情况下更易发生。治疗中最常见的反应是低血压引起的头晕，发生率约30%(安慰剂组约20%)，退出率为0.4%～5%。其次是疲劳、腹泻、轻度头痛、心衰恶化、心动过缓以及传导阻滞等。给药期间应监测肾功能，尤其是并发肌酐清除率异常或伴有肾血管病的CHF患者。经过小剂量缓慢递增和个体化给药后，90%以上患者可以耐受。
5 结 语
β受体阻滞剂在CHF治疗应用的成功，无论在理论探讨方面，还是在临床实践方面，都有重要意义，尤其是当前对高死亡率的CHF尚无良好对策的情况下，无疑是一个开拓性的突破，也是对应用强心苷200多年历史的一个巨大冲击。当然，还有诸如国人的剂量、用法的选定，改善血流动力学因素或运动耐力与提高生存率的关系；以及不同药物之间的疗效不同等的问题值得进一步研究。在借鉴国外经验的基础上，应有针对性的开展多中心临床试验，以提高我国防治CHF的水平。, 百拇医药
1 历史回顾
慢性心力衰竭(CHF)是由多种原因引起的心肌收缩功能和(或)舒张功能不全的一种综合征。也可以说是由于心室功能失常及病理重构而导致的渐进性综合征。随着社会日趋老龄化，CHF的患病率也有所增加，工业国家的患病率已达总人口的1%。在美国45岁以上的人群中，CHF患病率约为2.5%(350万)，且预后极差，6年内死亡率高达82%。在欧洲5亿人口中，CHF患者有200万～1000万之多，给国家带来了沉重负担。美国每年耗资至少100亿美元用于CHF的防治，其中75%用于住院患者。因此，对CHF的防治始终是各国政府和医药工作者关注的焦点。
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自1785年英国William Withering医师首创用洋地黄叶治疗心性水肿，至20世纪初全面用于CHF的治疗，迄今已有200多年历史。随着医药学的飞跃发展，CHF治疗的战略亦在不断的变化，Forker将CHF治疗药物变迁归纳为以下5个时期：第Ⅰ期(1948～1968年)为单纯洋地黄和利尿剂时代，强调左室功能曲线，增强收缩力和减轻前负荷。第Ⅱ期(1968～1978年)为血管扩张时代，包括α受体阻滞剂、硝酸酯类、钙拮抗剂等，强调减轻心脏的前后负荷。第Ⅲ期(1978～1988年)为正性肌力药物时代，包括β受体激动剂、钙增敏剂(calcium sensitizer)以及磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)。第Ⅳ期(1988～?)为减轻前后负荷、保护心肌的时代，包括ACEI，β受体阻滞剂，强调减少心肌收缩力，阻抑神经激素作用。第Ⅴ期(?)为直接作用于心肌异常分子的分子心脏学时代，包括基因疗法。
2 更新观念
一个世纪以来，传统观念强调CHF是血流动力学失调，因而主张应用正性肌力药和外周血管扩张药，试图增强心肌机械作工以缓解症状。但长期临床实践发现，血流动力学异常学说虽然能解释CHF发生的一系列症状，但不足以说明CHF病程发展及最终死亡的机制。原来针对血流动力学的治疗，仅能改善症状，而对长期预后却有不利影响，即疗效与预后不平行，最重要的是未能降低CHF患者的死亡率，有的甚至还有所增加。也就是说，CHF患者仍面临着高死亡率的威胁。如何改善CHF的自然病程、降低死亡率，是医药科学家孜孜不倦的追求目标。
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具有代表性的一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验于1996年完成，研究目的是观察地高辛对CHF患者患病率和死亡率的影响，共入选7788例，大多为EF(左室射血分数)≤45%的CHF患者，地高辛剂量为每日0.25 mg，随访36个月。结果地高辛组全病因死亡率为34.8%，安慰剂组为35.1%；心血管原因死亡率，地高辛组为29.9%，安慰剂组为29.5%；心血管原因住院率，地高辛组为26.8%，安慰剂组为34.7%(P=0.0001)，两组有显著差异。该试验结论有3点：①地高辛不能降低CHF死亡率，仅能减少患病住院率；②医药中最古老的争论(强心甙的利与弊?)即将结束；③地高辛的应用将逐渐减少。
早在1970年有人应用普拉洛尔(心得宁)治疗一例心梗合并室上性心动过速的急性CHF患者，使肺充血得到缓解。瑞典学者Waagstein等借鉴了上述病例的治疗基础，于1975年开创了应用β受体阻滞剂治疗CHF的先例，冲破了β受体阻滞剂因具有负性肌力、负性变时作用不能用于CHF的禁区。随后Swedberg的3个临床试验也给以有力的证实，所用药物为普拉洛尔、阿普洛尔(心得舒)和美托洛尔(美多心安)。与洋地黄和利尿剂相比，经1，2，3年治疗，3种药物的生存率分别为83%，66%和52%，而对照组则分别为46%，19%和10%。以后又有20多个，共3000多例的试验表明，β受体阻滞剂可使EF提高3.8%～7.8%，死亡率平均降低20%～65%。一致认为β受体阻滞剂可改善心衰症状，延缓疾病进程，提高心功能分级和生活质量，以及降低患病率和死亡率。
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鉴于上述实践，人们提出了新的观点，认为神经激素异常在心衰进程中起着核心作用，即在CHF时，均有代偿性交感神经(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活现象，从而提出心衰征候群是神经激素与血流动力学因素相互作用形成的假说，并认为这两类因素都是决定心衰进程重要的、独立的危险因素。目前认为CHF是一种以左室功能障碍、神经内分泌系统激活，以及外周血流分布异常为特征的、复杂的临床综合征。其治疗模式已由改善血流动力学型向神经体液综合调控型转化，即由对CFH为禁忌证变为适应证的观念更新。无疑，关于心衰治疗的新观点，是本世纪末最重要的进展之一。
3 作用机制
3.1 抑制激活的神经激素系统
在CHF早期，SNS和RAAS的激活是一种代偿性保护机制，但长期激活可给心脏和外周循环带来严重不良影响，促使心肌、血管的重塑而心衰进程恶化。SNS活性增加，对心脏潜在作用包括①儿茶酚胺对心肌的直接毒性作用，如促进心肌细胞死亡和凋亡的过程。②加剧致死性室性心律失常。③减弱心肌β受体的反应性。④激活RAAS。⑤刺激肾小管对水、钠的重吸收，减少肾血流和对心房利钠肽的反应。⑥促使心肌细胞Ca2+超负荷，减少收缩蛋白的合成。⑦心肌能量的不平衡恶化。6个随机、双盲、安慰剂对照试验表明，β受体阻滞剂可降低血浆去甲肾上腺素(平均下降160 pg.ml-1)，其中3个试验与对照组差异显著(P<0.05)。
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3.2 促使心脏β受体上调
心脏共存β1和β2受体，但以β1受体为主，在介导心脏功能中起主导作用。心衰心肌β受体数量减少，密度降低，且反应性显著减弱，又称“β受体脱敏”，这些变化与心衰的严重程度呈正相关。研究表明，在CHF时，心肌细胞表面的β1∶β2受体比例，由非充盈心脏的77∶23，降至充盈心脏的60∶38，即β1受体下调了53%，β2受体虽下调不明显，但反应性却降低了30%。其机制可能是RNA结合蛋白选择性与β1和β2受体的mRNAs结合有关。因β受体密度(βmax)与CHF时最大运动氧耗相关，故β受体下调可显著降低心肌对峰值运动的变时与变力反应。β受体阻滞剂不仅可使β受体上调，而且还可恢复心脏对β受体刺激的敏感性，但不同药物作用不尽相同。
如选择性β1受体阻滞剂美托洛尔，降低SNS和RAAS活性虽不及非选择性β1兼α1受体阻滞作用的卡维地洛，但却增加心脏β受体密度，而卡维地洛降低SNS和RAAS作用显著，但对受体密度无明显影响。
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3.3 显著改善心肌次最大运动耐力
White等对72例原发性扩张型心肌病(IDC)患者，进行了心内膜β受体下调与最大运动能力(maximal exercise capacity,简称MEC)相关性研究，发现β受体密度与血流动力学、运动变量以及最大运动耗氧量(VO2max)呈显著正相关(P<0.0001)，并发现美托洛尔可使IDC患者β受体上调的同时，提高MEC，而布新洛尔(bucindolol)、卡维地(carvedilol)虽无此作用，但疗效却比美托洛尔更为显著，其原因就是这两个药除了具有β1，β2受体阻滞作用外，还可阻滞α1受体，从而具有强力的扩张外周血管作用，以减少心脏前、后负荷。因此，它们是通过改善心肌次最大运动耐力(sub-MEC)而增强对峰运动的反应性。为此，作者提出“外周适应在维持Sub-MEC中具有更重要作用”。通常以步行6 min的距离来评估患者的Sub-MEC，它也是生活质量改善的具体反映之
一。
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3.4 抗氧自由基作用
实验证明，氧自由基可以破坏细胞膜结构与功能，促进细胞丢失与凋亡，心肌细胞也不例外。在β受体阻滞剂中，卡维地洛因其分子特征而独具抗氧自由基功能，其作用较维生素E强约10倍。在体内浓度达到0.1～100 mmmol.L-1(口服剂量25～50 mg.d-1)时，即可发挥抗氧化作用，其作用机制涉及十多个方面，概括为“抗氧化假说”，主要包括①抑制氧自由基的直接细胞毒作用。②阻滞氧自由基拮抗NO介导的血管扩张作用。③防止氧自由基活化转录调控因子，如核因子κ-B细胞(NFκB)，应激活化蛋白激酶(SAPK)，白介素-1β，血管细胞粘附分子-1，以及细胞内粘附分子-1等。④保护和充实内源性抗氧化防御机制，如增加谷胱甘肽、维生素E等，避免因缺血或高胆固醇血症造成的器官损伤。卡维地洛通过清除自由基而防止细胞凋亡，抑制平滑肌细胞增生，延缓冠脉粥样硬化的发生，减轻或逆转心血管重塑，达到阻抑CHF发展的进程。
关于β受体阻滞剂防治CHF的机制，仍然在不断深入研究之中，瑞典几位学者综合各家所见，提出以下观点：①降低心脏氧耗和代谢需要。②逆转儿茶酚胺介导的LV顺应性降低与心血管重塑。③减弱NA对于心肌细胞的直接毒性。④纠正衰弱心肌细胞内Ca2+的异常转运。⑤逆转充盈心肌的β受体下调。⑥消除G蛋白介导的信息传递功能紊乱。⑦恢复已改变的免疫功能。⑧增加心肌肌原纤维而改善收缩张力。⑨恢复心肌细胞对NA的贮藏。⑩抗氧化作用。拮抗循环自身抗体而保护心肌。降低心脏的QT离散度，防止心律失常。
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4 合理应用
应用β受体阻滞剂治疗CHF的目的，是提高生活质量，阻抑病程恶化，以及延长生命。迄今已有近30个试验、约6000例的经验报告，均予以充分肯定。为此，美国和欧洲均已将其载入CHF治疗指南之中。其中最具代表性的是四项前瞻性、大规模、多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究，为β受体阻滞剂治疗CHF提供了最有说服力的“循证”，即BEST(theβ-blocker evaluation survival trial),MERIT-HF(the metoprolol randomized intervention trial in heart failure),CIBIS-Ⅱ(the cardiac insufficiency bisoprolol
study Ⅱ)，及COMET(the carvedilol or metoprolol european trial)试验。现以刚刚结束的CIBIS-Ⅱ和MERIT-HF试验(1997～1998年)为例加以说明。CIBIS-Ⅱ试验，即心功能不全比索洛尔(bisoprolol)研究Ⅱ，由欧洲18个国家的200多个医疗中心完成，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共选择2647例心功能Ⅲ或Ⅳ级的各种慢性心衰患者，其中约60%为缺血性CHF，17%为心功能Ⅳ级，EF≤35%，年龄18～80岁，均以ACEI和(或)利尿剂等作基础治疗。比索洛尔剂量1.25mg.d-1分2次开始，在6个月内逐渐增至10 mg.d-1分2次。平均随访1，3年，1998年3月的中期分析发现疗效显著，故提前终止试验。主要结果：①主要终点：与安慰剂相比，比索洛尔组全病因死亡率下降32%，猝死率下降约42%，因心衰恶化的住院率减少32%，各种原因总住院率减少15%。
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②次要终点：心血管原因死亡率下降26%，因不良反应的退出率两组相似，分别为14.6%与14.5%。而MERIT-HF试验是迄今最大规模的双盲、安慰剂对照研究，美国和13个欧洲国家参加，共有3200例心功能Ⅱ～Ⅳ级CHF患者入选。使用长效美托洛尔CR/XL，初始剂量12.5～25 mg.d-1，6个月内逐渐增至200 mg.d-1(目标剂量为200 mg.d-1)，平均为163 mg.d-1。平均随访2.4年。结果使总死亡率下降35%，退出率仅为5%。
4.1 对CHF的适应证
美国FDA于1998年批准第一个β受体阻滞剂――卡维地洛(SK & B)用于CHF，作为标准治疗(利尿剂、强心苷、ACEI)的辅助用药，适用于轻、中度CHF。大量使用表明，β受体阻滞剂适用于扩张型或缺血型、心功能Ⅱ～Ⅳ级的CHF患者。但失代偿患者，依赖静注正性心肌力药物者，以及支气管哮喘、阻塞性呼吸道疾病、严重心脏传导阻滞等禁用。
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4.2 药物与剂量选择
经4个荟萃分析发现，非选择性β受体阻滞剂较选择性β受体阻滞剂疗效更为显著。第一个分析结果是非选择性β受体阻滞剂使死亡危险性降低52%，而选择性β受体阻滞剂仅降低13%(无统计学意义)；第二个结果为47%比18%；第三个为46%比18%；第四个为49%比18%。正因为如此，FDA首先批准了非选择性(β1，β2，α1，抗氧化)的第三代β受体阻滞剂卡维地洛用于CHF。其次是美托洛尔、比索洛尔、布新洛尔。鉴于β受体阻滞剂具有负性肌力和负性变时作用，为此，必须从最小剂量开始，再缓慢递增剂量，以使患者逐渐调整、适应至剂量用至最大量。一般从起始剂量到达目标剂量的时间约需要4～6周，EF分数越低、症状越重者则需要更长时间。综合各家治疗经验，目前推荐剂量见表1。
表1 药物剂量与用法
药 物 起始剂量/mg.d-1 目标剂量/mg.d-1
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卡维地洛 3.125(分2次) 25(分2次)
美托洛尔 10(分2次) 150(分2次)
比索洛尔 1.25(分2次) 5(分2次)
布新洛尔 12.5(分2次) 100(分2次)
拉贝洛尔 10(分2次) 50(分2次)
至于疗程需要多长，应视病情严重程度和患者反应而定，从数月到数年不等。由于β受体阻滞剂在改善心功能和延长生存期方面均有剂量依赖性，因此，在治疗策略上应尽快达到目标剂量，以后再逐渐减量，并长期维持。
4.3 合并给药
虽然β受体阻滞剂对CHF有良好疗效，但仍然有5%患者在开始使用时出现低血压、肺水肿等临床症状恶化，这种现象在重度CHF患者中比例更高，为此应合并给予利尿剂和(或)ACEI，如仍然不能缓解，则应减量或停用β受体阻滞剂。今后，β受体阻滞剂与ACEI联用，将是治疗各种CHF方案的基础。
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4.4 不良反应
β受体阻滞剂的不良反应与其药理作用相关，在用药初期，可能会引起一定程度的、暂时的心功能或血流动力学恶化，尤其在尚未应用基础抗心衰疗法，将病情控制稳定的情况下更易发生。治疗中最常见的反应是低血压引起的头晕，发生率约30%(安慰剂组约20%)，退出率为0.4%～5%。其次是疲劳、腹泻、轻度头痛、心衰恶化、心动过缓以及传导阻滞等。给药期间应监测肾功能，尤其是并发肌酐清除率异常或伴有肾血管病的CHF患者。经过小剂量缓慢递增和个体化给药后，90%以上患者可以耐受。
5 结 语
β受体阻滞剂在CHF治疗应用的成功，无论在理论探讨方面，还是在临床实践方面，都有重要意义，尤其是当前对高死亡率的CHF尚无良好对策的情况下，无疑是一个开拓性的突破，也是对应用强心苷200多年历史的一个巨大冲击。当然，还有诸如国人的剂量、用法的选定，改善血流动力学因素或运动耐力与提高生存率的关系；以及不同药物之间的疗效不同等的问题值得进一步研究。在借鉴国外经验的基础上，应有针对性的开展多中心临床试验，以提高我国防治CHF的水平。, 百拇医药
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