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编号:112977
新型At拮抗剂——替米沙坦
http://www.100md.com 2001年10月4日
     替米沙坦(telmisartan),又称BIBR277,系由德国贝林格尔.因格海姆药厂开发,并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体,而对其他受体系统无影响[1,2]。尤其是涉及心血管系统的受体。

    1 药效学

    1.1 体内试验 体外试验证实,本品可竞争性抑制125Ⅰ-血管紧张素Ⅱ与大鼠肺组织AT1受体的结合,其抑制常数(Ki)为3.7 nmol/L,作用较氯沙坦强约6倍(氯沙坦的Ki为23.7 nmol/L),但对其他受体,尤其是心血管系统的受体,如内皮素受体、乙酰胆碱受体、儿茶酚胺类受体均无影响。此外,还能显著抑制血管紧张素Ⅱ诱导的兔主动脉收缩,其解离常数为0.33 nmol/L。

    1.2 动物试验

    1.2.1 给已麻醉并破坏脊髓的大鼠静注本品0.1~1.0 mg/kg,可使剂量-反应曲线呈剂量依赖性右移。给麻醉大鼠同样剂量,可抵消或减弱血管紧张素Ⅱ静注(0.1 μg/kg)引起的升压反应,并至少维持2 h。
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    1.2.2 口服本品对各种高血压实验模型均可显著降压,并呈剂量依赖性,包括肾血管性高血压大鼠,自发性高血压大鼠,钠耗竭性昏迷猕猴以及转基因大鼠。

    1.2.3 口服本品0.3~3 mg/(kg.d)或静注0.03~0.3 mg/(kg.d)可引起昏迷狗利尿,排钠作用,但对钾和肌酐的排泄无影响。

    1.2.4 给转基因大鼠口服本品降压剂量(1 mg/(kg.d)和3 mg/(kg.d)),与非降压剂量(0.1 mg/(kg.d)共9周,结果,与未治疗组相比,可显著减轻心室肥厚,并可防止肾小球硬化和蛋白尿。

    1.2.5 志愿受试者研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法,给42名健康志愿受试者,分别口服20,40,80 mg,观察血管紧张素Ⅱ升压反应的变化,结果以40 mg抑制作用最强。起效时间是0.3 h,持续时间为35.4 h,故可日服一次。如在给药前3 h,给予利尿剂或排钠利尿剂,可显著增强本品作用,但血管紧张素和肾素可代偿性增高。
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    2 药动学

    本品口服易吸收,单剂40 mg的Tmax平均为1 h,Cmax为44.7 μg/ml,约7 d方可达稳态血药浓度,其绝对生物利用度为43%,蛋白结合率>99%,主要分布在肝脏,其次为血液,肾上腺皮质和心脏,脑内极少。本品t1/2约24 h。84%以原形,少量为代谢物从粪便与尿中排泄,前者占>98%,约5 d后全部排出体外。

    3 临床研究

    3.1 与安慰剂比较 一组多中心、随机、双盲实验共274例Ⅱ-Ⅲ级高血压患者,用本品40~160 mg,qd,共4周,结果显著降低卧位收缩压和舒张压,与安慰剂组相比,P<0.05,T/P比,对舒张压为≥84%,对收缩压为≥64%,充分表明本品作用可维持24 h以上。

    3.2 与β-受体阻滞剂比较 用双盲、安慰剂对照方法观察236例轻中度高血压患者,用本品40~120 mg与阿替洛尔50或100 mg,qd,共8周,结果两组降压作用相似,本品84%患者卧位舒张压降至≤90 mmHg,收缩压降低≥10 mmHg,阿替洛尔组舒张压降至≤90 mmHg者为78%。两组需加用利尿剂才能控制血压者分别为34%和29%。
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    3.3 与ACEI比较 一组随机、双盲对照研究,替米沙坦组为221例,40~160 mg,qd,赖诺普利组116例,10~40 mg,qd,疗程约1年。结果,两组疗效相近,替米沙坦组74%患者、赖诺普利组72%患者在4~12周内舒张压降至<90 mmHg,分别用本品40 mg和赖诺普利10 mg,qd,则各有45%和43%的患者血压可被控制。患者经调整剂量使用39周后,替米沙坦组血压降低谷值为22/17 mmHg,赖诺普利组为19/16 mmHg,如并用噻嗪类利尿剂,12.5或25 mg/d,在降低肾素活性的同时,还可进一步降低血压。

    另一组随机、双盲观察440例轻中度高血压患者,本品用40,80,120,160 mg,qd,依那普利20 mg,qd,共12周。结果使血压明显降低,与安慰剂组相比P≤0.001,与依那普利组相比,本品80 mg组降压作用较强(P≤0.03),对重症患者需加用氢氯噻嗪或氨氯地平。

    3.4 与其他AT拮抗剂比较 随机、双盲观察207例轻中度高血压患者,本品用40或80 mg,qd,氯沙坦钾50 mg,qd,共6周,结果与安慰剂组相比,两药能显著降低24 h动态血压,但在降压的后6 h,本品作用明显大于氯沙坦钾(P≤0.05)。
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    3.5 与钙拮抗剂比较 在一组185例轻中度高血压患者,用安慰剂对照观察,结果本品40~120 mg与氨氯地平5 mg或10 mg疗效相似,观察结束时,以平均24 h动态血压相比,本品降低18/11 mmHg,氨氯地平组降低16/9 mmHg,两组与安慰剂组相比,P<0.05,但在降压后期4 h以上时间内,本品降低舒张压作用更佳(P<0.05)。

    4 耐受性

    本品耐受性良好。一组274例Ⅰ-Ⅱ级度高血压患者,服用20~160 mg,qd,共4周,与安慰剂相比,本组不良反应发生率为30.3%,安慰剂组为30.4%,两组无差异。最常见的是头痛,分别为1.3%和2.2%,头晕分别为1.3%和0。另一组769例,本品用40~120 mg,qd,与阿替洛尔50~100 mg,qd相比较,共用12或26周,结果两组不良反应相似,阿替洛尔最常见的是阳萎和疲劳,发生率分别为4.0%和3.4%,本品则为1%和0.8%。本品与依那普利相比,不良反应发生率分别为7.5%和13.9%,安慰剂组则为10.5%。与赖诺普利相比,不良反应率分别为28%和40%(P<0.001),尤其是咳嗽,赖诺普利组为7%,本品为3%(P<0.018),如患者原有服用ACEI的咳嗽史,则赖诺普利的咳嗽发生率高达60%,而本品仅为16%(P=0.01),安慰剂组为10%,即本品与安慰剂组相似。
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    5 其他

    本品与其他药物的相互作用研究较少,已知与华法林并用,可使其血浓度降低,但对凝血参数无影响。此外,本品可使地高辛血浓度升高,并用时应监测地高辛血浓度。迄今观察表明,本品每日服用40~160 mg对血糖、脂质代谢无临床意义影响。

    总之,替米沙坦是一长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂,适用于对其他降压药不能耐受或过敏的各型高血压患者。

    作者单位:海军总医院,北京 100037

    参考文献

    1 McClellan KJ,Markham A.Telmisartan.Drugs,1998,56(6)∶1039

    2 张衡.新型血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂——泰咪沙坦.药学进展,1998,22(3)∶181, http://www.100md.com